Оценка экспресс-теста серологической сортировки по месту оказания медицинской помощи на активный ТБ (SeroSelectTB)

Цель: Во всем мире более 15 миллионов человек живут с активной формой туберкулеза. Хотя распространенность латентного ТБ очень высока, в большинстве стран с высоким бременем лечат только заболевание, а не латентную инфекцию.

Экспресс-тест для выявления активного ТБ, который может выявить лиц с симптомами, которым требуется подтверждающее диагностическое обследование, является глобальным приоритетом в борьбе с ТБ. Экспресс-тест на сортировку может значительно снизить нагрузку на системы здравоохранения и пациентов, а также уменьшить задержку диагностики за счет ускорения направления, подтверждающего тестирования и своевременного начала адекватного лечения. Тесты сортировки, в которых могут использоваться платформы с быстрым латеральным потоком (LF) в месте оказания медицинской помощи, предлагают многообещающую альтернативу традиционным методам диагностики ТБ (т.е. микроскопия мазка и посев). Однако отсутствие точных биомаркеров туберкулеза затормозило разработку серологических тестов, отвечающих критериям, установленным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для сортировочного теста.

В качестве альтернативы во многих странах вместо микроскопии мазка и посева был внедрен инструмент быстрой молекулярной диагностики, управляемый Xpert и Xpert Ultra MTB/RIF, который точно выявляет активный ТБ. Однако Xpert/Ultra не подходит для использования в медпунктах без электричества или лабораторного оборудования, где находится большинство пациентов. Кроме того, доступность масштабирования Xpert вызывает озабоченность в странах с высоким бременем туберкулеза, где на него может уйти 20–80% национальных бюджетов на борьбу с туберкулезом.

Таким образом, чтобы экономически эффективно контролировать появление и распространение устойчивого к антибиотикам ТБ, существует острая необходимость в быстром и недорогом сортировочном тесте, который может выявить активный ТБ на уровне медицинских пунктов и ускорить направление в учреждения, поддерживающие молекулярную диагностику. Идеальный рентабельный тест для сортировки должен быть таким же чувствительным, как Xpert, и стоить менее 5 долларов США, чтобы снизить общие диагностические расходы на 30-40%, потенциально экономя национальные программы по борьбе с туберкулезом 36 миллионов долларов США в год.

Ожидаемый результат этого проекта, внедрение сортировочного теста, который выявит активный ТБ при низких диагностических затратах и ​​ускорит доставку лиц с характерными для ТБ симптомами в централизованные медицинские учреждения, будет полезен независимо от возраста и пола пациентов. Кроме того, SeroSelectTB чувствителен среди взрослых, коинфицированных ТБ/ВИЧ.

Основная цель полевых испытаний — оценить задержку диагностики, измеряемую как время от постановки диагноза ТБ до начала лечения ТБ между двумя группами пациентов: теми, кто прошел скрининг с помощью теста сортировки SeroSelectTB, по сравнению с пациентами, получившими стандартное лечение.

Лица с реактивными результатами теста SeroSelectTB будут направлены на подтверждающее тестирование Xpert и лечение в тот же день.

Второстепенные цели:

• Описать эффективность SeroSelectTB в полевых условиях, включая чувствительность и специфичность, положительные и отрицательные прогностические значения в исследуемых популяциях.
• Соберите образцы крови и слюны у всех согласившихся участников и создайте национальные биобанки, которые облегчат обмен биологическими образцами и обмен ими с третьими сторонами для будущих исследований.
• Оцените дополнительную ценность использования SeroSelectTB в системах здравоохранения в Южной Африке, Танзании и Эфиопии посредством оценки экономической эффективности и проинформируйте заинтересованные стороны международных и национальных программ профилактики ТБ.

Дизайн исследования: Это интервенционное, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое полевое исследование с двумя параллельными группами, проводимое в трех странах: Южно-Африканской Республике, Объединенной Республике Танзании и Республике Эфиопии.

В интервенционной группе участники будут проходить скрининг с использованием экспресс-теста SeroSelectTB для быстрой сортировки, и в случае положительных результатов теста SeroSelectTB они будут направлены на подтверждающую диагностику ТБ в специализированный центр, где диагноз ТБ будет подтвержден с помощью Xpert/Ultra молекулярной диагностики. В группе стандартного лечения пациенты будут получать обычную диагностику ТБ: микробиологию (диагностика, подтвержденная культурой) и/или микроскопию (диагностика на основе мазка мокроты).

При включении участники будут ослеплены, в какую диагностическую группу они будут рандомизированы: SeroSelectTB или стандартную группу лечения. Медицинские работники, проводящие диагностический тест, не будут ослеплены, поскольку невозможно скрыть, проводят ли они диагностику на основе микроскопии/культуры или ручной тест SeroSelectTB. Лаборанты из Лабораторий бокового потока в Южной Африке и Национального института здравоохранения и окружающей среды (RIVM) в Нидерландах не будут знать о распределении пациентов при выполнении анализов контроля качества.

Стратегия найма и удержания: Информационный буклет и буклет, посвященные «Мифам и фактам» о диагностическом тестировании на ТБ и клиническом испытании, соответственно, были подготовлены и переведены с английского на суахили, амхарский, ишикоса и африкаанс. Эта информация будет передана комитетам по этике на утверждение и использована для распространения среди общественности в качестве инструмента взаимодействия с сообществом и предоставлена ​​каждому участнику исследования.

Медицинские учреждения и клинические центры, участвующие в этом исследовании, имеют доступ к более чем 7000 случаев с подозрением на ТБ в год, что обеспечивает достаточно большую популяцию для выявления пациентов с активным заболеванием легких ТБ.

Потери для последующего наблюдения будут сведены к минимуму за счет предварительного вовлечения сообщества в рамках нашего запланированного плана взаимодействия с сообществом, проведения последующих интервью с пациентами, получающими лечение от ТБ (DOT - терапия под непосредственным наблюдением - пациенты будут отслеживаться путем сбора данных об их лечении) и/или посещения на дому.

Выбор места набора: Медицинские учреждения и центры были выбраны на основе сообщений о высоком бремени ТБ и предыдущего опыта клинических и полевых испытаний ТБ. Ежегодно в выбранных местах регистрируется более чем вдвое больше подтвержденных случаев ТБ, что делает возможным набор необходимого числа случаев (N=123) в течение двух лет.

Безопасность исследования: это исследование не содержит каких-либо экспериментальных вмешательств, которые повлияют на уход за пациентами. Сбор биологических образцов будет осуществляться в соответствии с рекомендациями ВОЗ по забору крови для исследовательских целей.

Мониторинг исследования и управление данными: Письменное договорное соглашение («Соглашение о консорциуме») будет подписано партнерами консорциума, а конкретные соглашения о клинических испытаниях будут подписаны Норвежским институтом общественного здравоохранения (NIPH) и центрами клинических испытаний: Стелленбошский университет, Южно-Африканская Республика, Колледж христианского медицинского университета Килиманджаро, Объединенная Республика Танзания, и Научно-исследовательский институт Армауэра Хансена, Республика Эфиопия, до начала исследования. Главный исследователь (PI) в испытательном центре будет нести ответственность за достижение контрольных точек, информирование руководителей рабочего пакета (WP) и руководящего комитета (SC) консорциума о прогрессе, а также ведение отчетности, как определено в руководящих принципах проекта.

В соответствии с протоколом анализа исследования, письменными планами исследования и стандартными операционными процедурами (СОП) будет проводиться локальный и внутренний мониторинг данных испытаний и соблюдения протокола. Независимый комитет по мониторингу данных (DMC), состоящий из главных исследователей исследовательского центра (PI), лиц с соответствующим опытом (например, управление данными и/или клинический фон), а статистик из NIPH будет отчитываться непосредственно перед КС. Роль DMC заключается в мониторинге сбора данных, целостности данных и сроков проекта, связанных со сбором данных. Кроме того, Комитет по полевой оценке и испытаниям (FETC), сформированный из местных медицинских работников и клиницистов, будет нести ответственность за безопасность и добросовестность пациентов в местах проведения испытаний. FETC будет тесно сотрудничать с DMC и отчитываться перед КС.

Будет использоваться риск-ориентированный подход к мониторингу. Защищенная облачная система будет использоваться для регистрации прошедших скрининг участников, рандомизации и распределения их по экспериментальным группам. Управление данными, включая проектирование и обслуживание облачной системы, очистку данных, создание списков для внутреннего мониторинга, разработку графика рандомизации, отчетов о ходе работы, разработку плана статистического анализа, таблиц, рисунков и презентаций, а также оценку первичных и вторичных конечных точек, будет контролироваться DMC и FETC.

Спонсор исследования будет размещать базу данных и осуществлять надзор за набором участников, соблюдением протокола, проведением исследования, правильностью и целостностью данных. Мониторинг (на месте и удаленно) и управление данными будут в компетенции DMC и FETC.

Никакие данные не будут генерироваться в Европейском союзе (ЕС) или Норвегии или храниться на сервере в ЕС или Норвегии. Данные будут храниться исключительно на институциональных серверах в наших партнерских учреждениях в Южной Африке, Танзании и Эфиопии в соответствии с требованиями институциональных и национальных правил. Для обеспечения защиты данных мы гарантируем, что:

• Данные, извлеченные из формы сообщения о случае заболевания SeroSelectTB, введенной и хранящейся на национальных серверах в Южной Африке, Эфиопии и Танзании, будут анонимными.
• Односторонний случайный алгоритм будет автоматически шифровать строки данных, прежде чем данные будут переданы исследователям проекта.
• Данные не могут быть отслежены до источника/участника.
• Информация о личном идентификаторе защищена и доступна только национальным службам здравоохранения в Южной Африке, Эфиопии и Танзании в соответствии с национальными правилами.
• Данные, доступные для анализа (передаются исследователям проекта), будут предоставлены, напр. на электронных таблицах Excel без уникальных кодов участников.
• Файлы данных Excel будут уничтожены после анализа и публикации результатов.

Дополнительные исследования:

SeroSelectTB также будет осуществлять биобанк образцов крови для оценки диагностической точности кратких сигнатур транскрипции крови у пациентов с симптомами, например, в одном из дополнительных исследований RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics). /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).