Evaluering av en Rapid Point-of-Care serologisk triage-test for aktiv tuberkulose (SeroSelectTB)

Formål: På verdensbasis lever over 15 millioner mennesker med aktiv tuberkulose. Mens forekomsten av latent tuberkulose er svært høy, behandles kun sykdom, og ikke latent infeksjon, i de fleste landene med høy belastning.

En rask triage-test for påvisning av aktiv TB, som kan identifisere symptomatiske individer som krever bekreftende diagnostisk undersøkelse, er en global prioritet for TB-kontroll. En rask triage-test kan drastisk redusere belastningen på helsesystemer og pasienter, og redusere diagnostisk forsinkelse ved å fremskynde henvisning, bekreftende testing og rettidig oppstart av adekvat behandling. Triage-tester, som kan bruke plattformer for behandlingspunkt for hurtig lateral flyt (LF), tilbyr et lovende alternativ til konvensjonelle metoder for TB-diagnose (dvs. smøremikroskopi og kultur). Imidlertid har mangelen på nøyaktige TB-biomarkører stoppet utviklingen av serologiske analyser som oppfyller Verdens helseorganisasjons (WHO)-definerte kriterier for en triage-test.

Som et alternativ har et raskt molekylært diagnostisk verktøy, maned Xpert og Xpert Ultra MTB/RIF, som nøyaktig oppdager aktiv TB, blitt introdusert i mange land som erstatning for utstryksmikroskopi og kultur. Xpert/Ultra er imidlertid ikke egnet for bruk på helsestasjoner uten strøm eller laboratoriefasiliteter, hvor flertallet av pasientene er tilstede. I tillegg er rimeligheten av å oppskalere Xpert av bekymring i land med høy TB-byrde, hvor den kan konsumere 20-80 % av nasjonale TB-budsjetter.

For å kontrollere fremveksten og spredningen av antibiotikaresistent tuberkulose på en kostnadseffektiv måte, er det derfor et presserende behov for en rask, rimelig triage-test som kan oppdage aktiv tuberkulose på helsestasjonsnivå og fremskynde henvisning til fasiliteter som støtter molekylær diagnostikk. En ideell kostnadseffektiv triage-test bør være like sensitiv som Xpert og koste mindre enn USD 5 for å redusere de totale diagnostiske kostnadene med 30-40 %, og potensielt spare nasjonale TB-programmer USD 36 millioner per år.

Det forventede resultatet av dette prosjektet, implementeringen av en triage-test som vil oppdage aktiv tuberkulose til en lav diagnostisk kostnad, og fremskynde personer med tuberkulose-indikerende symptomer til sentraliserte helseinstitusjoner, vil være fordelaktig uavhengig av alder og kjønn på pasientene. I tillegg er SeroSelectTB sensitiv blant voksne som samtidig er smittet med TB/HIV.

Primært mål med feltforsøk er å evaluere den diagnostiske forsinkelsen, målt som tiden fra TB-diagnostikk til TB-behandling starter mellom to grupper pasienter: de som ble screenet med SeroSelectTB-triagetest sammenlignet med pasienter som mottok standardbehandlingen.

Personer med reaktive SeroSelectTB-testresultater vil bli henvist til bekreftende Xpert-testing og behandling samme dag.

Sekundære mål er:

• For å beskrive SeroSelectTB-ytelse i feltforhold, inkludert sensitivitet og spesifisitet, positive og negative prediktive verdier i studiepopulasjonene.
• Samle blod- og spyttprøver fra alle samtykkende deltakere og opprette nasjonale biobanker, som vil lette utveksling og deling av biologiske prøver med tredjeparter for fremtidig forskning.
• Vurder merverdien av å bruke SeroSelectTB i helsevesenet i Sør-Afrika, Tanzania og Etiopia gjennom kostnadseffektivitetsevaluering og informer internasjonale og nasjonale TB-forebyggende interessenter.

Studiedesign: Dette er en intervensjonell, et multisenter, to parallelle grupper, randomisert, kontrollert feltforsøk utført i tre land: Den sørafrikanske republikk, Den forente republikk Tanzania og Republikken Etiopia.

I intervensjonsarmen vil deltakerne bli screenet ved hjelp av SeroSelectTB rask triage-test, og ved positive SeroSelectTB-testresultater vil de bli henvist til TB-bekreftelsesdiagnostikk ved henvisningssenteret hvor TB-diagnostikk vil bli bekreftet av Xpert/Ultra molekylær diagnostikk. I standardbehandlingsarmen vil pasienter motta vanlig TB-diagnostikk: mikrobiologi (kulturbekreftet diagnostikk) og/eller mikroskopi (sputumutstryk-basert diagnostikk).

Ved inkludering vil deltakerne bli blindet for hvilken diagnosearm de er randomisert: SeroSelectTB eller standardbehandlingsarm. Helsepersonell som utfører den diagnostiske testen vil ikke bli blindet siden det er uoppnåelig å skjule om de utfører en mikroskopi/kulturbasert diagnostikk eller håndholdt SeroSelectTB-test. Laboratorieteknikere ved Lateral Flow Laboratories, Sør-Afrika, og National Institute of Health and the Environment (RIVM), Nederland vil bli blindet for pasientenes tildeling når de utfører kvalitetskontrollanalyser.

Rekrutteringsstrategi og oppbevaring: Et informasjonshefte og hefte som tar for seg 'Myter og fakta' om henholdsvis TB-diagnostisk testing og den kliniske studien, er produsert og oversatt fra engelsk til kiswahili, amharisk, isiXhosa og afrikaans. Denne informasjonen vil bli sendt til etiske komiteer for godkjenning, og bli brukt til offentlig formidling som et samfunnsengasjementverktøy og gitt til hver studiedeltaker.

Helsetjenester og kliniske sentre som er involvert i denne studien har tilgang til mer enn 7000 mistenkte TB-tilfeller per år, noe som sikrer en stor nok populasjon til å identifisere pasienter med aktiv lunge-TB-sykdom.

Tap til oppfølging vil bli minimert ved å involvere samfunnet på forhånd gjennom vår planlagte samfunnsengasjementsplan, utføre oppfølgingsintervjuer med pasienter på TB-behandling (DOTs - direkte observert terapi - pasienter vil bli fulgt opp av datainnsamling angående behandlingen deres) , og/eller gjennomføre hjemmebesøk.

Utvalg av rekrutteringssted: Helsetjenester og -sentre ble valgt basert på rapportert høy TB-byrde og tidligere erfaring med kliniske og felt-TB-studier. Årlig rapporteres mer enn det dobbelte av bekreftede tuberkulosetilfeller på de utvalgte stedene, noe som gjør rekruttering av nødvendig antall tilfeller (N=123) over to år mulig.

Studiesikkerhet: Denne studien inneholder ingen eksperimentell intervensjon som vil påvirke pasientbehandlingen. Innsamling av biologiske prøver vil være i samsvar med WHOs retningslinjer for blodprøvetaking til forskningsformål.

Studieovervåking og databehandling: En skriftlig kontraktsavtale ('Konsortiumavtale') vil bli undertegnet av konsortiepartnerne, og spesifikke kliniske utprøvingsavtaler vil bli signert av Folkehelseinstituttet (FHI) og kliniske utprøvingssentre: Stellenbosch University, South African Republic, Kilimanjaro Christian Medical University College, United Republic of Tanzania, og Armauer Hansen Research Institute, Republic of Etiopia, før studiestart. En primæretterforsker (PI) ved prøvesenteret vil være ansvarlig for å nå milepæler, informere arbeidspakken (WP) og konsortiets styringskomité (SC) ledere om fremgang, og føre regnskap som definert i prosjektretningslinjene.

Overvåking på stedet og internt av prøvedata og protokolloverholdelse vil bli utført i henhold til studieanalyseprotokoll, skriftlige studieplaner og standard operasjonsprosedyrer (SOPs). En uavhengig dataovervåkingskomité (DMC) sammensatt av hovedetterforskere (PI-er), personer med relevant ekspertise (f.eks. datahåndtering og/eller klinisk bakgrunn), og en statistiker fra Folkehelseinstituttet vil rapportere direkte til SC. Rollen til DMC er å overvåke datainnsamling, dataintegritet og prosjekttidslinjer knyttet til datainnsamling. I tillegg vil Field Evaluation Trial Committee (FETC), dannet av lokale helsearbeidere og klinikere, være ansvarlig for pasientenes sikkerhet og integritet på prøvestedene. FETC vil samarbeide tett med DMC og rapportere til SC.

En risikobasert tilnærming til overvåking vil bli brukt. Et sikret skysystem vil bli brukt til å registrere screenede deltakere, randomisering og tildele til en prøvearm. Databehandling, inkludert design og vedlikehold av skysystem, datarensing, opprettelse av oppføringer for intern overvåking, utvikling av randomiseringsplan, fremdriftsrapporter, utvikling av statistisk analyseplan, tabeller, figurer og presentasjoner, og evaluering av primære og sekundære endepunkter, vil bli overvåket av DMC og FETC.

Studiesponsoren vil være vert for databasen og opprettholde tilsynet med rekruttering, protokolloverholdelse, studieoppførsel, datakorrekthet og integritet. Overvåking (på stedet og eksternt) og databehandling vil være i oppgaven til DMC og FETC.

Ingen data overhodet vil bli generert i EU (EU) eller Norge, eller lagret på en server i EU eller Norge. Data vil bli lagret utelukkende på institusjonelle servere ved våre partnerinstitusjoner i Sør-Afrika, Tanzania og Etiopia som kreves av institusjonelle og nasjonale retningslinjer. For å sikre databeskyttelse garanterer vi at:

• Data hentet fra SeroSelectTB-saksrapportskjemaet som er inngått og lagret på nasjonale servere i Sør-Afrika, Etiopia og Tanzania vil bli anonymisert.
• En enveis tilfeldig algoritme vil automatisk kryptere datarader før data deles med prosjektforskerne.
• Data kan ikke spores tilbake til kilden/deltakeren.
• Personlig identifikasjonsinformasjon er beskyttet og tilgjengelig kun for de nasjonale helsetjenestene i Sør-Afrika, Etiopia og Tanzania som kreves av nasjonale retningslinjer.
• Data som gjøres tilgjengelig for analyse (delt med prosjektforskere) vil bli gitt f.eks. på Excel-regneark uten de unike deltakerkodene.
• Excel-datafilene vil bli ødelagt etter analyse og publisering av resultater.

Delstudier:

SeroSelectTB vil også biobanke blodprøver for å evaluere den diagnostiske nøyaktigheten av konsise blodtranskripsjonssignaturer hos symptomatiske pasienter, for eksempel i en av sine hjelpestudier, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).