Evaluering af en hurtig point-of-care serologisk triage-test for aktiv TB (SeroSelectTB)

Formål: På verdensplan lever over 15 millioner mennesker med aktiv TB. Mens forekomsten af ​​latent TB er meget høj, behandles kun sygdom og ikke latent infektion i de fleste lande med høj belastning.

En hurtig triage-test til påvisning af aktiv TB, som kan identificere symptomatiske individer, som kræver bekræftende diagnostisk undersøgelse, er en global prioritet for TB-kontrol. En hurtig triage-test kan drastisk reducere byrden på sundhedssystemer og patienter og reducere diagnostisk forsinkelse ved at fremskynde henvisning, bekræftende test og rettidig påbegyndelse af passende behandling. Triage-tests, som kan bruge point-of-care rapid lateral flow (LF) platforme, tilbyder et lovende alternativ til konventionelle metoder til TB-diagnose (dvs. udstrygningsmikroskopi og kultur). Imidlertid har manglen på nøjagtige TB-biomarkører stoppet udviklingen af ​​serologiske assays, der opfylder Verdenssundhedsorganisationens (WHO) definerede kriterier for en triage-test.

Som et alternativ er et hurtigt molekylært diagnostisk værktøj, maned Xpert og Xpert Ultra MTB/RIF, som nøjagtigt detekterer aktiv TB, blevet introduceret i mange lande som erstatning for smearmikroskopi og dyrkning. Xpert/Ultra er dog ikke egnet til brug på sundhedsstationer uden el eller laboratoriefaciliteter, hvor størstedelen af ​​patienterne er til stede. Derudover er overkommeligheden ved at opskalere Xpert bekymrende i lande med høj TB-byrde, hvor den kan forbruge 20-80 % af de nationale TB-budgetter.

For at kontrollere fremkomsten og spredningen af ​​antibiotikaresistent TB på en omkostningseffektiv måde er der derfor et presserende behov for en hurtig, billig triage-test, der kan påvise aktiv TB på sundhedspostniveau og fremskynde henvisning til faciliteter, der understøtter molekylær diagnostik. En ideel omkostningseffektiv triage-test bør være lige så følsom som Xpert og koste mindre end 5 USD for at reducere de samlede diagnostiske omkostninger med 30-40 %, hvilket potentielt kan spare nationale TB-programmer 36 millioner USD om året.

Det forventede resultat af dette projekt, implementeringen af ​​en triage-test, der vil påvise aktiv TB til lave diagnostiske omkostninger, og fremskynde personer med TB-indikative symptomer til centraliserede sundhedsfaciliteter, vil være gavnligt uanset patientens alder og køn. Derudover er SeroSelectTB følsom blandt voksne co-inficeret med TB/HIV.

Det primære formål med feltforsøg er at evaluere den diagnostiske forsinkelse, målt som tiden fra TB-diagnostik til TB-behandlingsstart mellem to grupper af patienter: dem, der blev screenet med SeroSelectTB-triagetest sammenlignet med patienter, der modtog standardbehandlingen.

Personer med reaktive SeroSelectTB-testresultater vil blive henvist til bekræftende Xpert-test og behandling samme dag.

Sekundære mål er:

• At beskrive SeroSelectTB ydeevne i feltforhold, herunder sensitivitet og specificitet, positive og negative forudsigende værdier i undersøgelsespopulationerne.
• Indsaml blod- og spytprøver fra alle samtykkende deltagere og opret nationale biobanker, som vil lette udveksling og deling af biologiske prøver med tredjeparter til fremtidig forskning.
• Vurder merværdien ved at bruge SeroSelectTB i sundhedssystemer i Sydafrika, Tanzania og Etiopien gennem omkostningseffektivitetsevaluering og informer internationale og nationale TB-forebyggelsesprogrammers interessenter.

Studiedesign: Dette er et interventionelt, et multicenter, to parallelle grupper, randomiseret, kontrolleret feltforsøg udført i tre lande: Den Sydafrikanske Republik, Den Forenede Republik Tanzania og Republikken Etiopien.

I interventionsarmen vil deltagerne blive screenet ved hjælp af SeroSelectTB hurtig triage-test, og i tilfælde af positive SeroSelectTB-testresultater, vil de blive henvist til TB-bekræftelsesdiagnostik på henvisningscentret, hvor TB-diagnosen vil blive bekræftet af Xpert/Ultra molekylær diagnostik. I standardbehandlingsarmen vil patienter modtage sædvanlig TB-diagnostik: mikrobiologi (kulturbekræftet diagnostik) og/eller mikroskopi (sputumudstrygningsbaseret diagnostik).

Ved inklusion vil deltagerne blive blindet for, hvilken diagnostisk arm de er randomiseret: SeroSelectTB eller standardbehandlingsarm. Sundhedspersonale, der udfører den diagnostiske test, vil ikke blive blindet, da det er uopnåeligt at skjule, hvis de udfører en mikroskopi/kultur-baseret diagnostik eller håndholdt SeroSelectTB-test. Laboratorieteknikere ved Lateral Flow Laboratories, Sydafrika, og National Institute of Health and the Environment (RIVM), Holland vil blive blindet for patienters allokering, når de udfører kvalitetskontrolanalyser.

Rekrutteringsstrategi og fastholdelse: En informationsfolder og hæfte om 'Myter og fakta' om henholdsvis TB-diagnostisk testning og det kliniske forsøg er blevet produceret og oversat fra engelsk til kiswahili, amharisk, isiXhosa og Afrikaans. Disse oplysninger vil blive indsendt til etiske udvalg til godkendelse og blive brugt til offentlig formidling som et samfundsengagement værktøj og givet til alle undersøgelsesdeltagere.

Sundhedsfaciliteter og kliniske centre involveret i denne undersøgelse har adgang til mere end 7.000 formodede TB-tilfælde om året, hvilket sikrer en tilstrækkelig stor befolkning til at identificere patienter med aktiv lunge-TB-sygdom.

Tab til opfølgning vil blive minimeret ved at involvere lokalsamfundet på forhånd gennem vores planlagte samfundsengagementsplan, udføre opfølgende interviews med patienter i TB-behandling (DOTs - direkte observeret terapi - patienter vil blive fulgt op af dataindsamling vedrørende deres behandling) og/eller afholdelse af hjemmebesøg.

Udvælgelse af rekrutteringssted: Sundhedsfaciliteter og -centre blev udvalgt baseret på rapporteret høj TB-byrde og tidligere erfaring med kliniske og felt-TB-forsøg. Årligt rapporteres mere end det dobbelte af bekræftede TB-tilfælde på de udvalgte steder, hvilket gør det muligt at rekruttere det nødvendige antal tilfælde (N=123) over to år.

Undersøgelsessikkerhed: Dette forsøg indeholder ingen eksperimentel intervention, der vil påvirke patientbehandlingen. Indsamling af biologiske prøver vil være i overensstemmelse med WHOs retningslinjer for blodprøvetagning til forskningsformål.

Undersøgelsesovervågning og datastyring: En skriftlig kontraktlig aftale ('Konsortiumsaftale') vil blive underskrevet af konsortiets partnere, og specifikke kliniske forsøgsaftaler vil blive underskrevet af det norske institut for folkesundhed (NIPH) og kliniske forsøgscentre: Stellenbosch University, Den Sydafrikanske Republik, Kilimanjaro Christian Medical University College, Forenede Republik Tanzania, og Armauer Hansen Research Institute, Republikken Etiopien, før studiestart. En primær efterforsker (PI) i forsøgscentret vil være ansvarlig for at nå milepæle, informere arbejdspakkens (WP) og konsortiets styrekomité (SC) ledere om fremskridt og føre regnskaber som defineret i projektets retningslinjer.

On-site og intern overvågning af forsøgsdata og protokoloverholdelse vil blive udført i henhold til undersøgelsesanalyseprotokol, skriftlige undersøgelsesplaner og standarddriftsprocedurer (SOP'er). En uafhængig dataovervågningskomité (DMC) sammensat af hovedforskere (PI'er), personer med relevant ekspertise (f.eks. datahåndtering og/eller klinisk baggrund), og en statistiker fra NIPH vil rapportere direkte til SC. DMC's rolle er at overvåge dataindsamling, dataintegritet og projekttidslinjer relateret til dataindsamling. Derudover vil Field Evaluation Trial Committee (FETC), der er dannet af lokale sundhedspersonale og klinikere, være ansvarlig for forsøgssteders patienters sikkerhed og integritet. FETC vil arbejde tæt sammen med DMC og rapportere til SC.

Der vil blive anvendt en risikobaseret tilgang til overvågning. Et sikret cloud-system vil blive brugt til at registrere screenede deltagere, randomisering og tildele til en prøvearm. Datastyring, herunder design og vedligeholdelse af cloud-systemer, datarensning, oprettelse af lister til intern overvågning, udvikling af randomiseringsplan, fremskridtsrapporter, udvikling af statistisk analyseplan, tabeller, figurer og præsentationer og evaluering af primære og sekundære slutpunkter, vil blive overvåget af DMC og FETC.

Studiesponsoren vil være vært for databasen og vedligeholde tilsynet med rekruttering, protokoloverholdelse, undersøgelsesudførelse, datakorrekthed og integritet. Overvågning (på stedet og eksternt) og datastyring vil være under DMC og FETC.

Ingen data overhovedet vil blive genereret i Den Europæiske Union (EU) eller Norge eller lagret på en server i EU eller Norge. Data vil udelukkende blive gemt på de institutionelle servere på vores partnerinstitutioner i Sydafrika, Tanzania og Etiopien som krævet af institutionelle og nationale retningslinjer. For at sikre databeskyttelse garanterer vi, at:

• Data udtrukket fra SeroSelectTB-sagsrapportformularen, der er indgået og gemt på nationale servere i Sydafrika, Etiopien og Tanzania, vil blive anonymiseret.
• En envejs tilfældig algoritme vil automatisk kryptere datarækker, før data deles med projektforskerne.
• Data kan ikke spores tilbage til kilden/deltageren.
• Personlige identifikationsoplysninger er beskyttet og kun tilgængelige for de nationale sundhedstjenester i Sydafrika, Etiopien og Tanzania som krævet af nationale retningslinjer.
• Data stillet til rådighed for analyse (delt med projektforskere) vil blive leveret f.eks. på Excel-regneark uden de unikke deltagerkoder.
• Excel-datafilerne vil blive destrueret efter analyse og offentliggørelse af resultater.

Understudier:

SeroSelectTB vil også biobanke blodprøver for at evaluere den diagnostiske nøjagtighed af kortfattede blodtransskriptionelle signaturer hos symptomatiske patienter, såsom i et af dets supplerende undersøgelser, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).