Aktiivisen tuberkuloosin nopean hoitopaikan serologisen triagetestin arviointi (SeroSelectTB)

Tarkoitus: Maailmanlaajuisesti yli 15 miljoonaa ihmistä sairastaa aktiivista tuberkuloosia. Vaikka piilevän tuberkuloosin esiintyvyys on erittäin korkea, useimmissa raskaasti kuormitetuissa maissa hoidetaan vain sairauksia, ei piileviä infektioita.

Aktiivisen tuberkuloosin havaitsemiseen tarkoitettu nopea triagetesti, joka voi tunnistaa oireelliset henkilöt, jotka tarvitsevat vahvistavaa diagnostista tutkimusta, on tuberkuloosin hallinnan globaali prioriteetti. Nopea triagetesti voi vähentää merkittävästi terveydenhuoltojärjestelmien ja potilaiden taakkaa ja vähentää diagnostiikan viivettä nopeuttamalla lähetteen lähettämistä, vahvistavaa testausta ja riittävän hoidon oikea-aikaista aloittamista. Triaasitestit, jotka voivat hyödyntää hoitopisteen nopeaa lateraalivirtausta (LF) -alustoja, tarjoavat lupaavan vaihtoehdon perinteisille tuberkuloosidiagnoosin menetelmille (esim. sivelymikroskooppi ja viljely). Tarkkojen tuberkuloosin biomarkkereiden puute on kuitenkin pysäyttänyt sellaisten serologisten määritysten kehittämisen, jotka täyttävät Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittelemät triagetestin kriteerit.

Vaihtoehtona monissa maissa on otettu käyttöön nopea molekyylidiagnostiikkatyökalu, harjattu Xpert ja Xpert Ultra MTB/RIF, joka havaitsee tarkasti aktiivisen tuberkuloosin, korvaamaan sivelymikroskoopin ja viljelyn. Xpert/Ultra ei kuitenkaan sovellu käytettäväksi terveysasemilla ilman sähköä tai laboratoriotiloja, joissa suurin osa potilaista on. Lisäksi Xpertin skaalaamisen kohtuuhintaisuus on huolestuttavaa maissa, joissa tuberkuloosi on korkea, ja joissa se voi kuluttaa 20–80 % kansallisista tuberkuloosibudjeteista.

Siksi antibioottiresistentin tuberkuloosin syntymisen ja leviämisen hillitsemiseksi kustannustehokkaalla tavalla tarvitaan kiireellisesti nopea ja edullinen triagetesti, joka pystyy havaitsemaan aktiivisen tuberkuloosin terveysasematasolla ja nopeuttamaan lähetteen lähettämistä molekyylidiagnostiikkaa tukeviin laitoksiin. Ihanteellisen kustannustehokkaan triagetestin tulisi olla yhtä herkkä kuin Xpert ja maksaa alle 5 dollaria diagnostisten kokonaiskustannusten pienentämiseksi 30–40 %, mikä voi säästää kansallisissa tuberkuloosiohjelmissa 36 miljoonaa dollaria vuodessa.

Tämän hankkeen odotettu tulos eli triagetestin käyttöönotto, joka havaitsee aktiivisen tuberkuloosin alhaisilla diagnostisilla kustannuksilla ja nopeuttaa tuberkuloosiin viittaavat oireet sairastavat henkilöt keskitettyyn terveydenhuoltoon, on hyödyllinen potilaiden iästä ja sukupuolesta riippumatta. Lisäksi SeroSelectTB on herkkä aikuisilla, joilla on samanaikaisesti tuberkuloosi/HIV-infektio.

Kenttätutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida diagnostista viivettä, joka mitataan aikana tuberkuloosidiagnoosista tuberkuloosin hoidon aloittamiseen kahden potilasryhmän välillä: SeroSelectTB-triagetestillä seulottujen verrattuna potilaisiin, jotka saivat normaalia hoitoa.

Henkilöt, joilla on reaktiiviset SeroSelectTB-testitulokset, lähetetään samana päivänä varmistustutkimukseen ja Xpert-hoitoon.

Toissijaiset tavoitteet ovat:

• Kuvaamaan SeroSelectTB:n suorituskykyä kenttäolosuhteissa, mukaan lukien herkkyys ja spesifisyys, positiiviset ja negatiiviset ennustearvot tutkimuspopulaatioissa.
• Kerää veri- ja sylkinäytteet kaikilta suostumuksen antaneilta osallistujilta ja luo kansallisia biopankkeja, jotka helpottavat biologisten näytteiden vaihtoa ja jakamista kolmansien osapuolten kanssa tulevaa tutkimusta varten.
• Arvioi SeroSelectTB:n käytön lisäarvoa Etelä-Afrikan, Tansanian ja Etiopian terveydenhuoltojärjestelmissä kustannustehokkuuden arvioinnin avulla ja tiedota kansainvälisten ja kansallisten tuberkuloosin ehkäisyohjelmien sidosryhmille.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on interventio, monikeskus, kaksi rinnakkaista ryhmää, satunnaistettu, kontrolloitu kenttätutkimus, joka suoritetaan kolmessa maassa: Etelä-Afrikan tasavallassa, Tansanian yhdistyneessä tasavallassa ja Etiopian tasavallassa.

Interventiohaarassa osallistujat seulotaan SeroSelectTB-pikatriage-testillä, ja jos SeroSelectTB-testitulos on positiivinen, heidät ohjataan lähetekeskuksen tuberkuloosin varmistusdiagnostiikkaan, jossa tuberkuloosidiagnoosi vahvistetaan Xpert/Ultra-molekyylidiagnostiikan avulla. Hoitoryhmässä potilaat saavat tavanomaista tuberkuloosidiagnostiikkaa: mikrobiologiaa (viljelyvahvistettu diagnostiikka) ja/tai mikroskopia (yskösnäytteeseen perustuva diagnostiikka).

Osallistujat sokkoutuvat siihen, mihin diagnostiseen haaraan heidät satunnaistetaan: SeroSelectTB:tä vai standardihoitoa koskevaa haaraa. Diagnostista testiä suorittavia terveydenhuollon työntekijöitä ei sokeuteta, koska on mahdotonta salata, suorittavatko he mikroskooppiin/viljelyyn perustuvaa diagnostiikkaa tai kädessä pidettävää SeroSelectTB-testiä. Etelä-Afrikan Lateral Flow Laboratoriesin ja Alankomaiden kansallisen terveys- ja ympäristöinstituutin (RIVM) laboratorioteknikot ovat sokeita potilaiden jakamisesta suorittaessaan laadunvalvontaanalyysejä.

Rekrytointistrategia ja säilyttäminen: Tietolehtinen ja kirjanen, joissa käsitellään tuberkuloosin diagnostista testausta ja kliinistä tutkimusta koskevia myyttejä ja tosiasioita, on tuotettu ja käännetty englannista kiswahiliksi, amharaksi, isiXhosaksi ja afrikaansiksi. Nämä tiedot toimitetaan eettisten toimikuntien hyväksyttäväksi, ja niitä käytetään julkiseen levittämiseen yhteisön osallistumistyökaluna ja annetaan jokaiselle tutkimukseen osallistuvalle.

Tässä tutkimuksessa mukana olevilla terveydenhuollon laitoksilla ja kliinisillä keskuksilla on käytössään yli 7 000 epäiltyä tuberkuloositapausta vuodessa, mikä varmistaa riittävän suuren väestön tunnistamaan aktiivisesti keuhkotuberkuloosipotilaita.

Seurannan menetys minimoidaan ottamalla yhteisön mukaan etukäteen suunnitellun yhteisön osallistumissuunnitelmamme kautta, tekemällä seurantahaastatteluja tuberkuloosihoitoa saavien potilaiden kanssa (DOT-hoito - suoraan tarkkailtava hoito - potilaita seurataan keräämällä tietoja heidän hoidostaan) ja/tai kotikäyntien tekeminen.

Rekrytointipaikan valinta: Terveydenhuollon laitokset ja keskukset valittiin ilmoitetun korkean tuberkuloositaakan ja aiemman kokemuksen perusteella kliinisistä ja kenttätuberkuloositutkimuksista. Valituilla paikoilla ilmoitetaan vuosittain yli kaksinkertainen määrä vahvistettuja tuberkuloositapauksia, mikä tekee mahdolliseksi rekrytoida tarvittavan määrän tapauksia (N=123) kahden vuoden aikana.

Tutkimuksen turvallisuus: Tämä tutkimus ei sisällä kokeellisia interventioita, jotka vaikuttavat potilaiden hoitoon. Biologisten näytteiden kerääminen tapahtuu WHO:n ohjeiden mukaisesti verinäytteen ottamisesta tutkimustarkoituksiin.

Tutkimuksen seuranta ja tietojen hallinta: Konsortiokumppanit allekirjoittavat kirjallisen sopimussopimuksen ("Consortium Agreement"), ja erityiset kliiniset tutkimussopimukset allekirjoittavat Norjan kansanterveysinstituutti (NIPH) ja kliiniset tutkimuskeskukset: Stellenboschin yliopisto, Etelä-Afrikan tasavalta, Kilimanjaro Christian Medical University College, Tansanian yhdistynyt tasavalta ja Armauer Hansen Research Institute, Etiopian tasavalta ennen tutkimuksen alkamista. Kokeilukeskuksen ensisijainen tutkija (PI) on vastuussa virstanpylväiden saavuttamisesta, työpaketin (WP) ja konsortion ohjauskomitean (SC) johtajien tiedottamisesta edistymisestä ja kirjanpidosta projektin ohjeissa määritellyn mukaisesti.

Koetietojen ja protokollien noudattamisen paikan päällä ja talon sisäinen seuranta suoritetaan tutkimusanalyysiprotokollan, kirjallisten tutkimussuunnitelmien ja vakiotoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Riippumaton tiedonseurantakomitea (DMC), joka koostuu tutkimuspaikan päätutkijoista (PI) ja henkilöistä, joilla on asiaankuuluvaa asiantuntemusta (esim. tietojen hallinta ja/tai kliininen tausta), ja NIPH:n tilastotieteilijä raportoi suoraan valvontakomitealle. DMC:n tehtävänä on valvoa tiedonkeruuta, tiedon eheyttä ja tiedonkeruun projektien aikatauluja. Lisäksi paikallisten terveydenhuollon työntekijöiden ja kliinikkojen muodostama Field Evaluation Trial Committee (FETC) vastaa tutkimuspaikkojen potilaiden turvallisuudesta ja eheydestä. FETC tekee tiivistä yhteistyötä DMC:n kanssa ja raportoi valvontakomitealle.

Seurannassa käytetään riskiperusteista lähestymistapaa. Suojattua pilvijärjestelmää käytetään seulottujen osallistujien rekisteröintiin, satunnaistukseen ja tutkimusryhmään. Tiedonhallinta, mukaan lukien pilvijärjestelmän suunnittelu ja ylläpito, tietojen puhdistus, listausten luominen sisäiseen seurantaan, satunnaistamisaikataulun kehittäminen, edistymisraportit, tilastoanalyysisuunnitelman kehittäminen, taulukot, kaaviot ja esitykset sekä ensisijaisten ja toissijaisten päätepisteiden arviointi, DMC ja FETC valvovat.

Tutkimuksen rahoittaja isännöi tietokantaa ja valvoo rekrytointia, protokollien noudattamista, tutkimuksen suorittamista, tietojen oikeellisuutta ja eheyttä. Valvonta (paikan päällä ja etänä) ja tiedonhallinta kuuluvat DMC:n ja FETC:n toimivaltaan.

Mitään tietoja ei luoda Euroopan unionissa (EU) tai Norjassa tai tallenneta palvelimelle EU:ssa tai Norjassa. Tietoja säilytetään vain Etelä-Afrikan, Tansanian ja Etiopian kumppanilaitostemme institutionaalisille palvelimille institutionaalisten ja kansallisten ohjeiden mukaisesti. Tietosuojan takaamiseksi takaamme, että:

• Etelä-Afrikan, Etiopian ja Tansanian kansallisille palvelimille syötetystä ja niille tallennetusta SeroSelectTB-tapausraporttilomakkeesta poimitut tiedot anonymisoidaan.
• Yksisuuntainen satunnaisalgoritmi sekoittaa datarivit automaattisesti ennen kuin tiedot jaetaan projektin tutkijoille.
• Tietoja ei voida jäljittää lähteeseen/osallistujaan.
• Henkilökohtaiset tunnistetiedot ovat suojattuja ja vain Etelä-Afrikan, Etiopian ja Tansanian kansallisten terveyspalvelujen saatavilla kansallisten ohjeiden mukaisesti.
• Analyyseihin asetetut tiedot (jaettu projektitutkijoiden kanssa) toimitetaan mm. Excel-taulukoilla ilman yksilöllisiä osallistujakoodeja.
• Excel-tiedostot tuhotaan analysoinnin ja tulosten julkaisemisen jälkeen.

Alaopinnot:

SeroSelectTB myös biopankkii verinäytteitä arvioidakseen lyhyiden veren transkription allekirjoitusten diagnostista tarkkuutta oireellisilla potilailla, kuten yhdessä sen oheistutkimuksessa, RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Genetic_Human). /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).