Vyhodnocení rychlého sérologického triage testu v místě péče pro aktivní TBC (SeroSelectTB)

Účel: Na celém světě žije více než 15 milionů lidí s aktivní TBC. Zatímco prevalence latentní TBC je velmi vysoká, ve většině zemí s vysokou zátěží se léčí pouze onemocnění, nikoli latentní infekce.

Test rychlého třídění pro detekci aktivní TBC, který může identifikovat symptomatické jedince, kteří vyžadují konfirmační diagnostické vyšetření, je globální prioritou pro kontrolu TBC. Test rychlého třídění může drasticky snížit zátěž zdravotních systémů a pacientů a zkrátit diagnostické zpoždění tím, že urychlí doporučení, potvrzující testování a včasné zahájení adekvátní léčby. Triage testy, které mohou využívat platformy rychlého laterálního průtoku (LF) v místě péče, nabízejí slibnou alternativu ke konvenčním metodám diagnostiky TBC (tj. stěrová mikroskopie a kultivace). Nedostatek přesných biomarkerů TBC však zastavil vývoj sérologických testů, které splňují kritéria stanovená Světovou zdravotnickou organizací (WHO) pro třídicí test.

Jako alternativa byl v mnoha zemích zaveden rychlý molekulární diagnostický nástroj, maned Xpert a Xpert Ultra MTB/RIF, který přesně detekuje aktivní TBC, jako náhrada za mikroskopii stěru a kultivaci. Xpert/Ultra však není vhodný pro použití na zdravotnických zařízeních bez elektřiny nebo laboratorních zařízení, kde je přítomna většina pacientů. Navíc cenová dostupnost rozšiřování Xpertu je znepokojivá v zemích s vysokým zatížením TB, kde by mohl spotřebovat 20–80 % vnitrostátních rozpočtů na TB.

Pro kontrolu vzniku a šíření TBC rezistentní na antibiotika nákladově efektivním způsobem je proto naléhavá potřeba rychlého a levného třídícího testu, který dokáže detekovat aktivní TBC na úrovni zdravotních stanic a urychlí odeslání do zařízení podporujících molekulární diagnostiku. Ideální nákladově efektivní třídicí test by měl být stejně citlivý jako Xpert a měl by stát méně než 5 USD, aby se snížily celkové náklady na diagnostiku o 30–40 %, což potenciálně ušetří národním programům TBC 36 milionů USD ročně.

Očekávaný výsledek tohoto projektu, implementace triage testu, který odhalí aktivní TBC s nízkými diagnostickými náklady a dopraví osoby s příznaky TBC do centralizovaných zdravotnických zařízení, bude přínosný bez ohledu na věk a pohlaví pacientů. SeroSelectTB je navíc citlivý u dospělých koinfikovaných TB/HIV.

Primárním cílem terénní studie je vyhodnotit diagnostické zpoždění, měřené jako doba od diagnostiky TBC do zahájení léčby TBC mezi dvěma skupinami pacientů: těmi, kteří byli vyšetřeni třídicím testem SeroSelectTB, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali standardní péči.

Osoby s reaktivními výsledky testu SeroSelectTB budou odeslány na potvrzující Xpert testování a léčbu v ten samý den.

Sekundární cíle jsou:

• Popsat výkonnost SeroSelectTB v terénních podmínkách, včetně senzitivity a specificity, pozitivních a negativních prediktivních hodnot ve studovaných populacích.
• Odebírejte vzorky krve a slin od všech souhlasných účastníků a vytvořte národní biobanky, které usnadní výměnu biologických vzorků a sdílení s třetími stranami pro budoucí výzkum.
• Posoudit přidanou hodnotu používání SeroSelectTB ve zdravotnických systémech v Jižní Africe, Tanzanii a Etiopii prostřednictvím hodnocení efektivity nákladů a informovat účastníky mezinárodních a národních programů prevence TBC.

Design studie: Jedná se o intervenční, multicentrickou, dvě paralelní skupiny, randomizovanou, kontrolovanou terénní studii prováděnou ve třech zemích: Jihoafrická republika, Sjednocená republika Tanzanie a Etiopská republika.

V intervenční větvi budou účastníci vyšetřeni pomocí rychlého triage testu SeroSelectTB a v případě pozitivních výsledků testu SeroSelectTB budou odesláni na diagnostiku TBC v referenčním centru, kde bude diagnóza TBC potvrzena molekulární diagnostikou Xpert/Ultra. V rameni standardní péče budou pacienti dostávat obvyklou diagnostiku TBC: mikrobiologii (diagnostika potvrzená kulturou) a/nebo mikroskopii (diagnostika na základě stěru ze sputa).

Při zařazení budou účastníci zaslepeni, do kterého diagnostického ramene jsou randomizováni: SeroSelectTB nebo rameno standardní péče. Zdravotničtí pracovníci provádějící diagnostický test nebudou oslepeni, protože je nedosažitelné utajit, pokud provádějí diagnostiku založenou na mikroskopii/kultuře nebo ruční test SeroSelectTB. Laboratorní technici z Lateral Flow Laboratories v Jižní Africe a Národního institutu zdraví a životního prostředí (RIVM) v Nizozemsku budou při provádění analýz kontroly kvality zaslepeni, pokud jde o přidělování pacientů.

Strategie náboru a uchovávání: Byl vytvořen informační leták a brožura zabývající se „mýty a fakty“ o diagnostickém testování TBC a klinickém hodnocení, které byly přeloženy z angličtiny do kiswahilštiny, amharštiny, isiXhosy a afrikánštiny. Tyto informace budou předloženy ke schválení etickým komisím a budou použity k veřejnému šíření jako nástroj zapojení komunity a budou poskytnuty každému účastníkovi studie.

Zdravotnická zařízení a klinická centra zapojená do této studie mají přístup k více než 7 000 případům podezření na TBC ročně, což zajišťuje dostatečně velkou populaci pro identifikaci pacientů s aktivní plicní TBC.

Ztráta sledování bude minimalizována zapojením komunity předem do našeho plánovaného plánu zapojení komunity, prováděním následných rozhovorů s pacienty na léčbě TBC (DOTs – přímo sledovaná terapie – pacienti budou následovat sběr dat o jejich léčbě) a/nebo provádění domácích návštěv.

Výběr místa pro nábor: Zdravotnická zařízení a centra byla vybrána na základě hlášené vysoké zátěže TBC a předchozích zkušeností s klinickými a terénními studiemi TBC. Ročně je ve vybraných lokalitách hlášen více než dvojnásobek potvrzených případů TBC, což umožňuje nábor potřebného počtu případů (N=123) během dvou let.

Bezpečnost studie: Tato studie neobsahuje žádný experimentální zásah, který by ovlivnil péči o pacienty. Odběr biologických vzorků bude v souladu s pokyny WHO o odběru krve pro výzkumné účely.

Sledování studie a správa dat: Partneři konsorcia podepíší písemnou smluvní dohodu („dohoda o konsorciu“) a konkrétní dohody o klinických studiích podepíší Norský institut veřejného zdraví (NIPH) a centra klinických studií: Stellenbosch University, Jihoafrická republika, Kilimanjaro Christian Medical University College, Sjednocená republika Tanzanie, a Armauer Hansen Research Institute, Etiopská republika, před zahájením studie. Primární řešitel (PI) ve zkušebním centru bude odpovědný za dosahování milníků, informování vedoucích pracovních balíčků (WP) a řídících výborů konsorcia (SC) o pokroku a vedení účtů, jak je definováno v projektových pokynech.

Monitorování údajů ze studie a dodržování protokolu na místě a v rámci podniku bude prováděno podle protokolu analýzy studie, písemných plánů studie a standardních operačních postupů (SOP). Nezávislý výbor pro monitorování dat (DMC) složený z hlavních řešitelů místa studie (PI), jednotlivců s příslušnými odbornými znalostmi (např. správa dat a/nebo klinické zázemí) a statistik ze SZÚ bude přímo podřízen SC. Úlohou DMC je monitorovat sběr dat, integritu dat a časové osy projektů související se sběrem dat. Kromě toho bude za bezpečnost a integritu pacientů v testovacích místech odpovědný výbor Field Evaluation Trial Committee (FETC), tvořený místními zdravotnickými pracovníky a lékaři. FETC bude úzce spolupracovat s DMC a bude podávat zprávy SC.

K monitorování bude použit přístup založený na riziku. K registraci prověřených účastníků, randomizaci a přiřazení do zkušební větve bude použit zabezpečený cloudový systém. Správa dat, včetně návrhu a údržby cloudového systému, čištění dat, vytváření seznamů pro vnitropodnikové monitorování, vývoj plánu randomizace, zprávy o pokroku, vývoj plánu statistické analýzy, tabulky, obrázky a prezentace a vyhodnocování primárních a sekundárních koncových bodů, bude dohlížet na DMC a FETC.

Zadavatel studie bude hostitelem databáze a bude udržovat dohled nad náborem, dodržováním protokolu, prováděním studie, správností a integritou dat. Monitorování (na místě i na dálku) a správa dat bude v kompetenci DMC a FETC.

Žádná data nebudou generována v Evropské unii (EU) nebo Norsku ani uložena na serveru v EU nebo Norsku. Data budou uložena výhradně na institucionálních serverech našich partnerských institucí v Jižní Africe, Tanzanii a Etiopii, jak to vyžadují institucionální a národní směrnice. Pro zajištění ochrany údajů zaručujeme, že:

• Data extrahovaná z formuláře hlášení případů SeroSelectTB zadaná a uložená na národních serverech v Jižní Africe, Etiopii a Tanzanii budou anonymizována.
• Jednosměrný náhodný algoritmus automaticky zakóduje datové řádky před sdílením dat s výzkumníky projektu.
• Data nelze zpětně vysledovat ke zdroji/účastníkovi.
• Osobní identifikační údaje jsou chráněny a jsou k dispozici pouze národním zdravotnickým službám v Jižní Africe, Etiopii a Tanzanii, jak to vyžadují národní směrnice.
• Data zpřístupněná pro analýzu (sdílená s řešiteli projektu) budou poskytnuta např. na tabulkách Excelu bez jedinečných kódů účastníků.
• Datové soubory Excelu budou po analýze a zveřejnění výsledků zničeny.

Dílčí studie:

SeroSelectTB bude také biobankovat krevní vzorky k vyhodnocení diagnostické přesnosti stručných krevních transkripčních podpisů u symptomatických pacientů, jako je tomu v jedné z jeho doplňkových studií RADIANT (https://www.sun.ac.za/english/faculty/healthsciences/Molecular_Biology_Human_Genetics /clinical_mycobacteriology_epidemiology/Pages/RADIANT.aspx).