Encorafenib 联合 Binimetinib 治疗 BRAF 黑色素瘤的肝损伤研究

纳入标准

参与者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究：

1. 签署书面知情同意书；
2. 年龄≥18岁的男性或女性参与者；
3. 经组织学/细胞学证实的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤的诊断；
4. 登记前肿瘤组织中存在 BRAF V600E 或 V600K 突变，如先前在筛选前的任何时间使用本地测试确定的那样 - 仅可接受基于 PCR 和 NGS 的本地化验结果；
5. 根据基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) v. 1.1 的指南，通过放射学或摄影方法检测到的可测量或不可测量病变的证据；
6. 无法切除的局部晚期或转移性实体瘤，既往未接受治疗或在既往全身治疗期间或之后进展；注意：允许使用 BRAF 抑制剂进行预先治疗，但在进入研究之前的治疗方案中除外。 不需要先前 BRAF/MEK 抑制剂治疗期间的进展；
7. 筛选时的血压（BP；在仰卧位休息 5 分钟后）在以下范围内：收缩压，90 至 150 毫米汞柱，舒张压，50 至 100 毫米汞柱；
8. ECOG PS 为 0 或 1；

9. 足够的骨髓、器官功能和实验室参数：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，
   2. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL 未输血，
   3. 血小板 (PLT) ≥ 100 x 109/L 未输血，
   4. 筛选或基线时（第 -1 天）国际标准化比值 (INR) < 3，
   5. 肌酐≤ 1.5 mg/dL 和计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 确定）≥ 50 mL/min，

10. 肝功能标准：

    • 仅具有正常肝功能的参与者（第一组）的入选标准：

      1. 筛查和基线时（第 -1 天）总胆红素≤1.5 正常上限 (ULN)
      2. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶在筛选和基线时≤ 1.5ULN（第 -1 天）
      3. 筛查和基线时血清淀粉酶 <140 和脂肪酶 < 160ULN（第 -1 天）
    • 根据 Child-Pugh 的肝损伤参与者纳入标准

    仅限分类系统：

    • II 组：Child-Pugh B 级或中度肝功能损害（7 至 9 分），
    • III 组：Child-Pugh C 级或严重肝功能损害（10 至 15 分），
11. 可以口服药物
12. 研究者认为有主动性和手段遵守方案（治疗和随访）；
13. 有生育能力的女性参与者必须在入组时和研究期间进行妊娠检测阴性：注意：血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 检测呈阴性（在首次给药前 72 小时内进行生育并同意进行尿妊娠检测在研究过程中并同意在整个研究期间和最后一次给药后 1 个月内继续使用它。 使用研究者评估的有效避孕方法（激素避孕或宫内节育器），至少在首次研究治疗给药前 2 个月，并同意在整个治疗期间除避孕套外继续使用该方法最后一次研究治疗给药后 30 天的研究。
14. 有育龄伴侣的男性参与者必须进行输精管结扎术或同意使用避孕套，同时让他们的伴侣使用有效的避孕方法。 注意：对于男性参与者的伴侣，应在同意后至最后一次研究治疗给药后 90 天内采取避孕措施。
15. 隶属于社会保障体系，或者是受益人（如果适用于国家法规）

排除标准

满足以下任何条件的参与者没有资格参加该研究：

1. 计算出的 Child-Pugh 评分显示因肝功能障碍以外的原因（例如癌症、恶病质）而受损；
2. -1 天后 4 周内有脑病史或症状（II 级或更严重）或在 -1 天后 4 周内接受治疗以控制脑病的受试者；
3. 严重腹水的临床证据（NCI-CTCAE 3 级或 4 级）；
4. 有并发症（即肝性脑病、心力衰竭）的外科门体分流术史。 如果不使用 ≥ 1 年，则可以允许经颈静脉肝内门体分流术；
5. 给药前最后 28 天活动性出血，包括静脉曲张出血；
6. 首次研究治疗（第 1 天）前 7 天内接受过抗凝治疗；

7. 以下任何一项：

   1. 研究治疗开始前 6 周内服用亚硝基脲或丝裂霉素 C，
   2. 研究治疗开始前 4 周内包括 > 30% 的骨骼、骨髓储备或生物疗法（例如抗体）的其他化学疗法、放射疗法，
   3. 在药剂的 5 个半衰期内或在研究治疗开始前 2 周内连续或间歇性使用小分子治疗剂或研究药物，以最长者为准，
   4. 不良事件残留通用术语标准 (CTCAE) 任何此类疗法的 2 级副作用（允许残留 2 级脱发），
8. 由于严重的、无法耐受的毒性包括左心室功能不全、肺炎/间质性肺病或视网膜静脉阻塞、CK 升高和横纹肌溶解、葡萄膜炎而终止先前的 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗；
9. 有症状的脑转移；注意：允许以前因这些病症接受过或未接受过治疗但在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下没有症状的参与者。 脑转移必须稳定≥ 4 周，影像学检查（例如，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 表明在筛选时没有进展性脑转移的当前证据）；
10. 软脑膜病；
11. 在研究治疗的首次给药前 2 周内（第 1 天）使用任何草药/补充剂或任何药物或食物，它们是 CYP3A4/5 的中度或强抑制剂或诱导剂；
12. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染；
13. 首次研究治疗（第 1 天）前 1 个月内出现活动性病毒性肝炎 (HBV-HCV)；
14. 已知的急性或慢性胰腺炎病史；
15. 与肌酸激酶 (CK) 升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症；
16. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高粘稠度或高凝综合征的病史）；

17. 具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

    1. 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 ≥ 2 级），
    2. 由 MUGA 或 ECHO 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%，
    3. 未控制的高血压定义为持续收缩压≥ 150 mmHg 或舒张压≥ 100 mmHg 尽管当前治疗，
    4. 有临床意义的室性心律失常或房颤的病史或存在，
    5. 有临床意义的静息心动过缓，
    6. 研究治疗开始前 ≤ 3 个月出现不稳定型心绞痛，
    7. 在研究治疗开始前 ≤ 3 个月发生急性心肌梗死，
    8. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 值 >480 毫秒校正心率的平均三次 QT 间期，
18. 胃肠道功能受损或可能显着改变研究治疗药物吸收的疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）；
19. 需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史 在开始研究治疗前 ≤ 12 个月 研究治疗的第一剂（第 1 天）；
20. 血栓栓塞事件（例如 包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞），但在开始研究治疗前 ≤ 12 周（第 1 天）的导管相关静脉血栓形成除外；注意：允许有导管相关血栓栓塞事件的参与者；
21. 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使参与者不适合研究；
22. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，并通过阳性 β-hCG 实验室检测（> 5 mIU/mL）确认；
23. 已知对研究治疗的任何成分或其赋形剂过敏或禁忌；
24. 正在进行/积极参与另一项介入临床试验；
25. 在研究治疗首次给药前（第 1 天）4 周内或研究药物半衰期的五倍（以较长者为准）内参加过另一项使用研究药物的临床试验；
26. 是研究者的家庭成员或协助进行研究的任何同事、同事和雇员（秘书、护士、技术员……）。