Maksan vajaatoimintatutkimus encorafenibistä yhdistelmänä binimetinibin kanssa BRAF-melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus;
2. Mies tai naispuolinen osallistuja, ikä ≥ 18 vuotta;
3. Histologisesti/sytologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneistä, ei-leikkauksellisista tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista;
4. BRAF V600E- tai V600K-mutaation esiintyminen kasvainkudoksessa ennen rekisteröintiä, kuten aiemmin määritetty paikallisella testillä milloin tahansa ennen seulontaa - Vain PCR- ja NGS-pohjaisten paikallisten määritysten tulokset hyväksytään;
5. Todisteet mitattavissa olevista tai ei-mitattavissa olevista leesioista, jotka on havaittu radiologisilla tai valokuvausmenetelmillä ohjeiden mukaisesti, jotka perustuvat kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereihin (RECIST) v. 1.1;
6. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain ilman aikaisempaa hoitoa tai etenemistä aiemman systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen; Huomautus: Aiempi hoito BRAF-inhibiittorilla on sallittu paitsi hoito-ohjelmassa, joka on juuri ennen tutkimukseen pääsyä. Etenemistä aikaisemman BRAF/MEK-inhibiittorihoidon aikana ei vaadita;
7. Verenpaine (BP; 5 minuutin lepäämisen jälkeen makuuasennossa) seulonnassa seuraavilla alueilla: systolinen, 90 - 150 mm Hg, diastolinen, 50 - 100 mm Hg;
8. ECOG PS 0 tai 1;

9. Riittävä luuydin, elinten toiminta ja laboratorioparametrit:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoja,
   3. Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoja,
   4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 3 seulonnassa tai lähtötilanteessa (päivä -1),
   5. kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl ja laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) ≥ 50 ml/min,

10. Maksan toiminnan kriteerit:

    • Osallistumiskriteerit vain osallistujille, joilla on normaali maksan toiminta (ryhmä I):

      1. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​normaalin yläraja (ULN) seulonnassa ja lähtötilanteessa (päivä -1)
      2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), gammaglutamyylitransferaasi ja alkalinen fosfataasi ≤ 1,5 ULN seulonnassa ja lähtötilanteessa (päivä -1)
      3. Seerumin amylaasi < 140 ja lipaasi < 160 ULN seulonnassa ja lähtötilanteessa (päivä -1)
    • Osallistumiskriteerit osallistujille, joilla on maksan vajaatoiminta Child-Pughin mukaan

    Vain luokitusjärjestelmä:

    • Ryhmä II: Child-Pugh-luokka B tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (7-9 pistettä),
    • Ryhmä III: Child-Pugh-luokka C tai vaikea maksan vajaatoiminta (10-15 pistettä),
11. Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä
12. Tutkija katsoo, että hänellä on aloite ja keinot noudattaa protokollaa (hoito ja seuranta);
13. Hedelmällisessä iässä olevan naisen raskaustesti tulee olla negatiivinen ilmoittautumisen yhteydessä ja tutkimuksen aikana: Huomautus: Negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-HCG) -testi (syntynyt 72 tuntia ennen ensimmäistä annosta ja suostumus jatkuvaan virtsaraskaustestiin tutkimuksen aikana ja lupa jatkaa sen käyttöä koko tutkimuksen ajan ja enintään 1 kuukauden ajan viimeisen annon jälkeen. Tutkijan arvioiman tehokkaan ehkäisymenetelmän (hormonaalisen ehkäisyn tai kohdunsisäisen laitteen) käyttö vähintään 2 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoa ja suostumus jatkamaan sen käyttöä kondomin lisäksi koko hoitojakson ajan. tutkimuksessa 30 päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
14. Miespuoliset osallistujat, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on joko leikattava vasektomia tai suostuttava käyttämään kondomia sen lisäksi, että heidän kumppaninsa käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää. Huomautus: Miespuolisen osallistujan kumppanin tulee käyttää ehkäisyä suostumuksesta 90 päivään viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
15. Kuuluu sosiaaliturvajärjestelmään tai on edunsaaja (jos sovellettavissa kansallisessa asetuksessa)

Poissulkemiskriteerit

Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen:

1. Laskettu Child-Pugh-pistemäärä, joka osoitti heikentymistä muusta syystä kuin maksan toimintahäiriöstä (esim. syöpä, kakeksia);
2. Enkefalopatian historia tai oireet (aste II tai pahempi) 4 viikon sisällä päivästä -1 tai potilaista, joita hoidettiin enkefalopatian hallintaan 4 viikon sisällä päivästä -1;
3. Kliiniset todisteet vaikeasta askitesista (NCI-CTCAE-aste 3 tai 4);
4. Aiempi kirurginen portosysteeminen shuntti, johon liittyy komplikaatioita (esim. hepaattinen enkefalopatia, sydämen vajaatoiminta). Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti olisi voitu sallia, jos sitä ei ole käytetty ≥ 1 vuoteen;
5. Aktiivinen verenvuoto viimeisten 28 päivän aikana ennen annostelua, mukaan lukien suonikohjuvuoto;
6. Antikoagulanttihoito 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (päivä 1);

7. Mikä tahansa seuraavista:

   1. nitrosourea tai mitomysiini-C 6 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista,
   2. muu kemoterapia, sädehoito, joka sisälsi > 30 % luusta, luuydinreservistä tai biologinen hoito (esim. vasta-aineet) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista,
   3. Jatkuvat tai ajoittaiset pienimolekyyliset terapeuttiset aineet tai tutkimusaineet 5 aineen puoliintumisajan sisällä tai 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pisin,
   4. Haittatapahtumien jäljelle jäävät yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) 2. asteen sivuvaikutukset sellaisessa hoidossa (jäännösaste 2 hiustenlähtö on sallittu),
8. Aiemman BRAF- ja/tai MEK-inhibiittorihoidon keskeyttäminen vakavan, sietämättömän toksisuuden vuoksi, mukaan lukien vasemman kammion toimintahäiriö, keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus tai verkkokalvon laskimotukos, CK:n nousu ja rabdomyolyysi, uveiitti;
9. Oireellinen metastaasi aivoissa; Huomautus: Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu näihin tiloihin ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Aivometastaasien on oltava stabiileja ≥ 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT] ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa);
10. Leptomeningeaalinen tauti;
11. Käytä 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta (päivä 1) mitä tahansa kasviperäisiä lääkkeitä/lisäaineita tai mitä tahansa lääkkeitä tai elintarvikkeita, jotka ovat kohtalaisia ​​tai voimakkaita CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia;
12. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio;
13. Aktiivinen virushepatiitti (HBV-HCV) kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (päivä 1);
14. Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus;
15. Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneen kreatiinikinaasin (CK) mahdollisuuteen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia);
16. Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät historiassa);

17. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin aste ≥ 2),
    2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % MUGA:lla tai ECHO:lla määritettynä,
    3. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta,
    4. Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä tai eteisvärinä on historiassa tai olemassa,
    5. Kliinisesti merkittävä lepobradykardia,
    6. Epästabiili angina pectoris ≤ 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista,
    7. Akuutti sydäninfarkti ≤ 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista,
    8. Keskimääräinen kolminkertainen QT-aika, joka on korjattu sykkeellä Friderician kaavan (QTcF) arvolla >480 ms,
18. Maha-suolikanavan toimintahäiriö tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimushoitojen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio);
19. Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai Crohnin tauti, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä (immunomodulatorisia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) ≤12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista ensimmäinen tutkimusannos (päivä 1);
20. Tromboembolinen tapahtuma (esim. mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia) paitsi katetriin liittyvä laskimotukos ≤ 12 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (päivä 1); Huomautus: Osallistujat, joilla on katetriin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, ovat sallittuja;
21. Muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja joka tutkijan arvion mukaan saattaisi osallistujan sopimaton tutkimukseen;
22. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella β-hCG-laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml);
23. Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe tutkimushoidon jollekin aineosalle tai niiden apuaineille;
24. Jatkuva/aktiivinen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen;
25. on osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa on annettu tutkimusvalmistetta 4 viikon sisällä tai viisi kertaa tutkimustuotteen puoliintumisaika, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (päivä 1);
26. Onko tutkijan perheenjäsen tai mikä tahansa tutkimuksen suorittamisessa avustava työtoveri, kollega ja työntekijä (sihteeri, sairaanhoitaja, teknikko…).