Estudio de insuficiencia hepática de encorafenib en combinación con binimetinib en el melanoma BRAF

Criterios de inclusión

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. Consentimiento informado por escrito firmado;
2. Participante masculino o femenino, edad ≥ 18 años;
3. Diagnóstico confirmado histológicamente/citológicamente de tumores sólidos localmente avanzados, irresecables o metastásicos;
4. Presencia de la mutación BRAF V600E o V600K en el tejido tumoral antes de la inscripción, según lo determinado previamente mediante una prueba local en cualquier momento antes de la selección: solo se aceptarán los resultados de los ensayos locales basados ​​en PCR y NGS;
5. Evidencia de lesiones medibles o no medibles detectadas por métodos radiológicos o fotográficos de acuerdo con las pautas basadas en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1;
6. Tumor sólido no resecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo o progresión durante o después de la terapia sistémica previa; Nota: Se permite la terapia previa con un inhibidor de BRAF, excepto en el régimen inmediatamente anterior al ingreso al estudio. No se requiere progresión durante el tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK;
7. Presión arterial (PA; después de 5 minutos de reposo en posición supina) en la selección dentro de los siguientes rangos: sistólica, 90 a 150 mm Hg, diastólica, 50 a 100 mm Hg;
8. ECOG PS de 0 o 1;

9. Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sin transfusiones,
   3. Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones,
   4. Razón internacional normalizada (INR) < 3 en la selección o al inicio (Día -1),
   5. Creatinina ≤ 1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min,

10. Criterios de función hepática:

    • Criterios de inclusión para participantes con función hepática normal (grupo I) solamente:

      1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​límite superior normal (ULN) en la selección y al inicio (Día -1)
      2. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa y fosfatasa alcalina ≤ 1,5 LSN en la selección y al inicio (Día -1)
      3. Amilasa sérica <140 y lipasa <160 LSN en la selección y al inicio (Día -1)
    • Criterios de inclusión para participantes con insuficiencia hepática según Child-Pugh

    Solo sistema de clasificación:

    • Grupo II: Child-Pugh Clase B o insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos),
    • Grupo III: Child-Pugh Clase C o insuficiencia hepática severa (10 a 15 puntos),
11. Capaz de tomar medicamentos orales.
12. Considerado por el Investigador que tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento);
13. La participante femenina en edad fértil debe tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inscripción y durante el estudio: Nota: prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero negativa (parto realizado dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis y consentimiento para la prueba de embarazo en orina en curso) durante el curso del estudio y acuerdo para seguir usándolo durante toda la duración del estudio y hasta 1 mes después de la última administración. Uso de un método anticonceptivo eficaz (anticoncepción hormonal o dispositivo intrauterino) evaluado por el Investigador, durante al menos 2 meses antes de la primera administración del tratamiento del estudio, y acuerdo de continuar usándolo además del condón durante toda la duración del mismo. estudio hasta 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
14. Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben someterse a una vasectomía o aceptar usar un condón además de que sus parejas usen un método anticonceptivo eficaz. Nota: Para la pareja del participante masculino, la anticoncepción debe emplearse desde el momento del consentimiento hasta 90 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
15. Afiliado a un sistema de seguridad social, o es beneficiario (si aplica en la normativa nacional)

Criterio de exclusión

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para inscribirse en el estudio:

1. Una puntuación de Child-Pugh calculada que mostró deterioro por una razón distinta a la disfunción hepática (p. ej., cáncer, caquexia);
2. Historia o síntomas de encefalopatía (Grado II o peor) dentro de las 4 semanas del Día -1 o sujetos que fueron tratados para controlar la encefalopatía dentro de las 4 semanas del Día -1;
3. Evidencia clínica de ascitis severa (NCI-CTCAE grado 3 o 4);
4. Antecedentes de derivación portosistémica quirúrgica con complicaciones (es decir, encefalopatía hepática, insuficiencia cardíaca). La derivación portosistémica intrahepática transyugular podría haberse permitido si no se hubiera utilizado durante ≥1 año;
5. Sangrado activo durante los últimos 28 días antes de la dosificación, incluido el sangrado por várices;
6. Terapia anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1);

7. Cualquiera de los siguientes:

   1. Nitrosourea o mitomicina-C dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio,
   2. Otra quimioterapia, radioterapia que incluyó > 30 % de la reserva de hueso o médula ósea o terapia biológica (p. ej., anticuerpos) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio,
   3. Agentes terapéuticos o en investigación continuos o intermitentes de moléculas pequeñas dentro de las 5 vidas medias del agente o dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
   4. Criterios de Terminología Común Residual para Eventos Adversos (CTCAE) Efectos secundarios de Grado 2 de cualquier terapia de este tipo (se permite la alopecia residual de Grado 2),
8. Interrupción del tratamiento previo con inhibidores de BRAF y/o MEK debido a toxicidad grave e intolerable, que incluye disfunción ventricular izquierda, neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial u oclusión de la vena retiniana, elevación de CK y rabdomiólisis, uveítis;
9. Metástasis cerebral sintomática; Nota: Se permiten participantes previamente tratados o no tratados para estas afecciones que están asintomáticos en ausencia de corticosteroides y terapia antiepiléptica. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC] que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección);
10. enfermedad leptomeníngea;
11. Usar, dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1) cualquier medicamento/suplemento a base de hierbas o cualquier medicamento o alimento que sea un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4/5;
12. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
13. Hepatitis viral activa (VHB-VHC) dentro de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1);
14. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica;
15. Trastorno neuromuscular concurrente que está asociado con el potencial de creatina quinasa elevada (CK) (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal;
16. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad);

17. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la New York Heart Association),
    2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % determinada por MUGA o ECHO,
    3. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia actual,
    4. Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas o fibrilación auricular,
    5. Bradicardia en reposo clínicamente significativa,
    6. Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio,
    7. Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio,
    8. Intervalo QT medio por triplicado corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) valor >480 mseg,
18. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de los tratamientos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado no controlados);
19. Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1);
20. Evento tromboembólico (p. incluyendo ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) excepto trombosis venosa relacionada con el catéter ≤ 12 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio (Día 1); Nota: Se permiten participantes con eventos tromboembólicos relacionados con el catéter;
21. Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el participante inapropiado para el estudio;
22. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de β-hCG positiva (> 5 mIU/mL);
23. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio o sus excipientes;
24. Participación continua/activa en otro ensayo clínico de intervención;
25. Ha participado en otro ensayo clínico con la administración de un producto en investigación dentro de las 4 semanas, o cinco veces la vida media del producto en investigación, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1);
26. Es un miembro de la familia del Investigador o cualquier asociado, colega y empleado que ayude en la realización del estudio (secretaria, enfermera, técnico...).