Badanie zaburzeń czynności wątroby enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem w czerniaku BRAF

Kryteria przyjęcia

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie;
2. Uczestnik płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat;
3. Potwierdzone histologicznie/cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego guza litego;
4. Obecność mutacji BRAF V600E lub V600K w tkance nowotworowej przed włączeniem, jak określono wcześniej za pomocą testu miejscowego w dowolnym czasie przed badaniem przesiewowym — Akceptowalne będą tylko wyniki lokalnych testów opartych na PCR i NGS;
5. Dowody na mierzalne lub niemierzalne zmiany wykryte metodami radiologicznymi lub fotograficznymi zgodnie z wytycznymi opartymi na Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w. 1.1;
6. Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity bez wcześniejszego leczenia lub progresji w trakcie lub po uprzednim leczeniu ogólnoustrojowym; Uwaga: dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem BRAF, z wyjątkiem schematu stosowanego bezpośrednio przed włączeniem do badania. Progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF/MEK nie jest wymagana;
7. Ciśnienie krwi (BP; po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej) podczas badania przesiewowego w następujących zakresach: skurczowe, 90 do 150 mm Hg, rozkurczowe, 50 do 100 mm Hg;
8. ECOG PS 0 lub 1;

9. Odpowiedni szpik kostny, czynność narządów i parametry laboratoryjne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL bez transfuzji,
   3. Płytki krwi (PLT) ≥ 100 x 109/L bez transfuzji,
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 3 w badaniu przesiewowym lub na początku badania (dzień -1),
   5. kreatynina ≤ 1,5 mg/dl i wyliczony klirens kreatyniny (oznaczony wg Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min,

10. Kryteria funkcji wątroby:

    • Kryteria włączenia tylko dla uczestnika z prawidłową czynnością wątroby (grupa I):

      1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego i na początku badania (dzień -1)
      2. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), transferaza gamma-glutamylowa i fosfataza alkaliczna ≤ 1,5 GGN w badaniu przesiewowym i na początku badania (dzień -1)
      3. Amylaza w surowicy <140 i lipaza <160 GGN w badaniu przesiewowym i na początku badania (dzień -1)
    • Kryteria włączenia dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby według Child-Pugh

    Tylko system klasyfikacji:

    • Grupa II: klasa B wg skali Childa-Pugha lub umiarkowana niewydolność wątroby (od 7 do 9 punktów),
    • Grupa III: klasa C w skali Childa-Pugha lub ciężka niewydolność wątroby (10 do 15 punktów),
11. Możliwość przyjmowania leków doustnych
12. Uznany przez Badacza za mającego inicjatywę i środki umożliwiające przestrzeganie protokołu (leczenie i obserwacja);
13. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w momencie włączenia do badania i w trakcie badania: Uwaga: Ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w surowicy (poród przeprowadzony w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki i zgoda na dalsze testy ciążowe z moczu) w trakcie badania i zgodę na jego dalsze stosowanie przez cały czas trwania badania i do 1 miesiąca po ostatnim podaniu. Stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub wkładka wewnątrzmaciczna) ocenione przez Badacza przez co najmniej 2 miesiące przed pierwszym podaniem badanego leku oraz zgoda na dalsze stosowanie jej oprócz prezerwatywy przez cały czas trwania badania badać przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
14. Uczestnicy płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą poddać się wazektomii lub zgodzić się na użycie prezerwatywy oprócz stosowania przez partnerów skutecznej metody antykoncepcji. Uwaga: W przypadku partnera uczestnika płci męskiej należy stosować antykoncepcję od momentu wyrażenia zgody do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
15. Zrzeszony w systemie zabezpieczenia społecznego lub jest beneficjentem (jeśli ma to zastosowanie w przepisach krajowych)

Kryteria wyłączenia

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

1. Obliczony wynik Child-Pugh, który wykazał upośledzenie z powodu innego niż dysfunkcja wątroby (np. rak, kacheksja);
2. Historia lub objawy encefalopatii (stopień II lub gorszy) w ciągu 4 tygodni od Dnia -1 lub osoby, które były leczone w celu opanowania encefalopatii w ciągu 4 tygodni od Dnia -1;
3. Kliniczne objawy ciężkiego wodobrzusza (stopień 3 lub 4 wg NCI-CTCAE);
4. Historia chirurgicznego zespolenia wrotno-systemowego z powikłaniami (np. encefalopatia wątrobowa, niewydolność serca). Przezszyjny wewnątrzwątrobowy przeciek wrotno-systemowy mógł być dopuszczony, jeśli nie był używany przez ≥1 rok;
5. Czynne krwawienie w ciągu ostatnich 28 dni przed podaniem dawki, w tym krwawienie z żylaków;
6. Terapia przeciwzakrzepowa w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (Dzień 1);

7. Którekolwiek z poniższych:

   1. nitrozomocznik lub mitomycyna-C w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
   2. Inna chemioterapia, radioterapia obejmująca > 30% rezerwy kości, szpiku kostnego lub terapia biologiczna (np. przeciwciała) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
   3. Ciągłe lub przerywane małocząsteczkowe środki lecznicze lub badane środki w ciągu 5 okresów półtrwania środka lub w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy,
   4. rezydualne wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE) Stopień 2 skutki uboczne takiej terapii (dopuszczalne jest łysienie szczątkowe stopnia 2),
8. Przerwanie wcześniejszego leczenia inhibitorami BRAF i/lub MEK z powodu ciężkiej, nie do zniesienia toksyczności obejmującej dysfunkcję lewej komory, zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc lub niedrożność żyły siatkówki, zwiększenie CK i rabdomiolizę, zapalenie błony naczyniowej oka;
9. Objawowe przerzuty do mózgu; Uwaga: Dopuszcza się uczestników wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tych schorzeń, u których nie występują żadne objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez ≥ 4 tygodnie, a badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT] nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych);
10. choroba opon mózgowo-rdzeniowych;
11. stosować w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (Dzień 1) wszelkie leki/suplementy ziołowe lub jakiekolwiek leki lub pokarmy, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5;
12. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV);
13. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby (HBV-HCV) w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką badanego leku (Dzień 1);
14. Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki;
15. współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjałem zwiększonej aktywności kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni;
16. Historia lub obecne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie);

17. Klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association),
    2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu MUGA lub ECHO,
    3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo stosowanego leczenia,
    4. Historia lub obecność klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu lub migotania przedsionków,
    5. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia,
    6. niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
    7. Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
    8. Średni odstęp QT w trzech powtórzeniach skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms,
18. upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego);
19. przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub zabieg chirurgiczny) ≤12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego leku pierwszą dawką badanego leku (dzień 1);
20. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. w tym przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatory płucne) z wyjątkiem zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem ≤ 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (dzień 1); Uwaga: Dopuszcza się uczestników ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z cewnikiem;
21. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłyby, że uczestnik nieodpowiednie do badania;
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego β-hCG (> 5 mIU/ml);
23. Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek składnika badanego leku lub jego substancji pomocniczych;
24. Trwający/aktywny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym;
25. Brał udział w innym badaniu klinicznym z podaniem badanego produktu w ciągu 4 tygodni lub pięciokrotności okresu półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku (Dzień 1);
26. Jest członkiem rodziny Badacza lub współpracownikiem, współpracownikiem i pracownikiem pomagającym w prowadzeniu badania (sekretarka, pielęgniarka, technik…).