Nedsatt leverstudie av Encorafenib i kombination med Binimetinib vid BRAF-melanom

Inklusionskriterier

Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke;
2. Manlig eller kvinnlig deltagare, ≥ 18 år;
3. Histologiskt/cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerade, ooperbara eller metastaserande solida tumörer;
4. Förekomst av BRAF V600E- eller V600K-mutation i tumörvävnad före registrering, som tidigare bestämts med ett lokalt test när som helst före screening - Endast PCR- och NGS-baserade lokala analyser kommer att accepteras;
5. Bevis på mätbara eller icke-mätbara lesioner som upptäckts med radiologiska eller fotografiska metoder enligt riktlinjer baserade på Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST) v. 1.1;
6. Inopererbar lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör utan tidigare behandling eller progression på eller efter tidigare systemisk terapi; Obs: Tidigare behandling med en BRAF-hämmare är tillåten förutom i regimen omedelbart före studiestart. Progression under tidigare behandling med BRAF/MEK-hämmare krävs inte;
7. Blodtryck (BP; efter 5 minuters vila i ryggläge) vid screening inom följande intervall: systolisk, 90 till 150 mm Hg, diastolisk, 50 till 100 mm Hg;
8. ECOG PS på 0 eller 1;

9. Adekvata benmärg, organfunktion och laboratorieparametrar:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL utan transfusioner,
   3. Trombocyter (PLT) ≥ 100 x 109/L utan transfusioner,
   4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) < 3 vid screening eller baslinje (dag -1),
   5. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL och beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min,

10. Leverfunktionskriterier:

    • Inklusionskriterier endast för deltagare med normal leverfunktion (grupp I):

      1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​övre normalgräns (ULN) vid screening och baslinje (dag -1)
      2. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), gamma-glutamyltransferas och alkaliskt fosfatas ≤ 1,5 ULN vid screening och baslinje (dag -1)
      3. Serumamylas <140 och lipas < 160ULN vid screening och baslinje (dag -1)
    • Inklusionskriterier för deltagare med nedsatt leverfunktion enligt Child-Pugh

    Endast klassificeringssystem:

    • Grupp II: Child-Pugh klass B eller måttligt nedsatt leverfunktion (7 till 9 poäng),
    • Grupp III: Child-Pugh klass C eller gravt nedsatt leverfunktion (10 till 15 poäng),
11. Kan ta orala mediciner
12. Bedöms av utredaren ha initiativ och medel för att följa protokollet (behandling och uppföljning);
13. Kvinnlig deltagare i fertil ålder måste testas negativ för graviditet vid inskrivning och under studien: Obs: Negativt serumtest av beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) (förlossning utförs inom 72 timmar före första dosen och samtycke till pågående uringraviditetstest under studiens gång och överenskommelse om att fortsätta använda den under hela studiens varaktighet och upp till 1 månad efter senaste administrering. Användning av en effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller intrauterin enhet) utvärderad av utredaren, i minst 2 månader före den första studiebehandlingsadministrationen, och överenskommelse om att fortsätta använda den utöver kondom under hela varaktigheten av studie till 30 dagar efter sista studiebehandlingsadministrering.
14. Manliga deltagare med partners i fertil ålder måste antingen vasektomeras eller samtycka till att använda kondom förutom att deras partner använder en effektiv preventivmetod. Obs: För partner till manlig deltagare bör preventivmedel användas från tidpunkten för samtycke till 90 dagar efter den senaste studiebehandlingen.
15. Ansluten till ett socialförsäkringssystem, eller är en förmånstagare (om tillämpligt i den nationella förordningen)

Exklusions kriterier

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerade för registrering i studien:

1. En beräknad Child-Pugh-poäng som visade försämring av en annan anledning än leverdysfunktion (t.ex. cancer, kakexi);
2. Historik eller symtom på encefalopati (grad II eller värre) inom 4 veckor från dag -1 eller patienter som behandlades för att kontrollera encefalopati inom 4 veckor från dag -1;
3. Kliniska bevis för svår ascites (NCI-CTCAE grad 3 eller 4);
4. Historik av kirurgisk portosystemisk shunt med komplikationer (d.v.s. leverencefalopati, hjärtsvikt). Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt kunde ha tillåtits om den inte använts i ≥1 år;
5. Aktiv blödning under de senaste 28 dagarna före dosering inklusive variceal blödning;
6. Antikoagulantbehandling inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (dag 1);

7. Något av följande:

   1. Nitrosourea eller mitomycin-C inom 6 veckor före start av studiebehandling,
   2. Annan kemoterapi, strålbehandling som inkluderade > 30 % av benet, märgreserven eller biologisk behandling (t.ex. antikroppar) inom 4 veckor före start av studiebehandling,
   3. Kontinuerliga eller intermittenta småmolekylära terapier eller prövningsmedel inom 5 halveringstider av medlet eller inom 2 veckor före start av studiebehandlingen, beroende på vilket som är längst,
   4. Återstående gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) Grad 2 biverkningar av någon sådan terapi (resterande grad 2 alopeci är tillåten),
8. Avbrytande av tidigare behandling med BRAF och/eller MEK-hämmare på grund av allvarlig, outhärdlig toxicitet inklusive vänsterkammardysfunktion, pneumonit/interstitiell lungsjukdom, eller retinal venocklusion, CK-förhöjning och rabdomyolys, uveit;
9. Symtomatisk hjärnmetastasering; Obs: Deltagare som tidigare behandlats eller obehandlats för dessa tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i ≥ 4 veckor, med bildbehandling (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT] som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening);
10. Leptomeningeal sjukdom;
11. Använd inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (dag 1) alla växtbaserade läkemedel/kosttillskott eller andra läkemedel eller livsmedel som är måttliga eller starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5;
12. infektion med humant immunbristvirus (HIV);
13. Aktiv viral hepatit (HBV-HCV) inom 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen (dag 1);
14. Känd historia av akut eller kronisk pankreatit;
15. Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med potentialen för förhöjt kreatinkinas (CK) (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi;
16. Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom);

17. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

    1. Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2),
    2. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt av MUGA eller ECHO,
    3. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg trots pågående behandling,
    4. Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier eller förmaksflimmer,
    5. Kliniskt signifikant vilobradykardi,
    6. Instabil angina pectoris ≤ 3 månader före start av studiebehandling,
    7. Akut hjärtinfarkt ≤ 3 månader före start av studiebehandling,
    8. Genomsnittligt triplikat QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF)-värde >480 ms,
18. Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studiebehandlingar (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion);
19. Anamnes på kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) ≤12 månader innan studiebehandlingen påbörjas den första dosen av studiebehandlingen (dag 1);
20. Tromboembolisk händelse (t.ex. inklusive övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, djup ventrombos eller lungemboli) förutom kateterrelaterad ventrombos ≤ 12 veckor före start av studiebehandling (dag 1); Obs: Deltagare med kateterrelaterade tromboemboliska händelser är tillåtna;
21. Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att deltagaren olämplig för studien;
22. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetsavbrott, bekräftat av ett positivt β-hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml);
23. Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i studiebehandlingen eller deras hjälpämnen;
24. Pågående/aktivt deltagande i en annan interventionell klinisk prövning;
25. Har deltagit i en annan klinisk prövning med administrering av en prövningsprodukt inom 4 veckor, eller fem gånger halveringstiden för prövningsprodukten, beroende på vilket som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen (dag 1);
26. Är en familjemedlem till utredaren eller någon medarbetare, kollega och anställd som hjälper till med genomförandet av studien (sekreterare, sjuksköterska, tekniker...).