Studio sulla compromissione epatica di Encorafenib in combinazione con Binimetinib nel melanoma BRAF

Criterio di inclusione

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere ammessi allo studio:

1. Consenso informato scritto firmato;
2. Partecipante maschio o femmina, di età ≥ 18 anni;
3. Diagnosi istologicamente/citologicamente confermata di tumori solidi localmente avanzati, non resecabili o metastatici;
4. Presenza di mutazione BRAF V600E o V600K nel tessuto tumorale prima dell'arruolamento, come precedentemente determinato utilizzando un test locale in qualsiasi momento prima dello screening - Saranno accettabili solo i risultati dei test locali basati su PCR e NGS;
5. Evidenza di lesioni misurabili o non misurabili rilevate mediante metodi radiologici o fotografici secondo le linee guida basate sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v. 1.1;
6. Tumore solido localmente avanzato o metastatico non resecabile senza precedente trattamento o progressione durante o dopo una precedente terapia sistemica; Nota: è consentita una precedente terapia con un inibitore BRAF tranne che nel regime immediatamente precedente l'ingresso nello studio. Non è richiesta la progressione durante il precedente trattamento con inibitori BRAF/MEK;
7. Pressione sanguigna (PA; dopo 5 minuti di riposo in posizione supina) allo screening entro i seguenti intervalli: sistolica, da 90 a 150 mm Hg, diastolica, da 50 a 100 mm Hg;
8. PS ECOG di 0 o 1;

9. Midollo osseo, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio adeguati:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL senza trasfusioni,
   3. Piastrine (PLT) ≥ 100 x 109/L senza trasfusioni,
   4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 3 allo screening o al basale (giorno -1),
   5. Creatinina ≤ 1,5 mg/dL e clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min,

10. Criteri di funzionalità epatica:

    • Criteri di inclusione solo per i partecipanti con funzionalità epatica normale (gruppo I):

      1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​limite superiore della norma (ULN) allo screening e al basale (giorno -1)
      2. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi e fosfatasi alcalina ≤ 1,5ULN allo screening e al basale (giorno -1)
      3. Amilasi sierica <140 e lipasi <160ULN allo screening e al basale (giorno -1)
    • Criteri di inclusione per i partecipanti con compromissione epatica secondo Child-Pugh

    Solo sistema di classificazione:

    • Gruppo II: Child-Pugh Classe B o insufficienza epatica moderata (da 7 a 9 punti),
    • Gruppo III: Child-Pugh Classe C o compromissione epatica grave (da 10 a 15 punti),
11. In grado di assumere farmaci per via orale
12. Ritenuto dallo sperimentatore dotato dell'iniziativa e dei mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up);
13. La partecipante di sesso femminile in età fertile deve risultare negativa al test di gravidanza al momento dell'arruolamento e durante lo studio: Nota: test della beta-gonadotropina corionica umana sierica negativa (β-HCG) (parto eseguito entro 72 ore prima della prima dose e consenso al test di gravidanza sulle urine in corso) durante il corso dello studio e accordo a continuare ad usarlo durante l'intera durata dello studio e fino a 1 mese dopo l'ultima somministrazione. Uso di un metodo contraccettivo efficace (contraccezione ormonale o dispositivo intrauterino) valutato dallo Sperimentatore, per almeno 2 mesi prima della prima somministrazione del trattamento in studio, e consenso a continuare a usarlo in aggiunta al preservativo durante l'intera durata del studio per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
14. I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere vasectomizzati o accettare di utilizzare un preservativo oltre a far utilizzare ai propri partner un metodo contraccettivo efficace. Nota: per il partner del partecipante di sesso maschile, la contraccezione deve essere impiegata dal momento del consenso fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
15. Affiliato a un sistema di previdenza sociale o beneficiario (se applicabile nella normativa nazionale)

Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per l'iscrizione allo studio:

1. Un punteggio Child-Pugh calcolato che mostrava compromissione per un motivo diverso dalla disfunzione epatica (ad es. Cancro, cachessia);
2. Anamnesi o sintomi di encefalopatia (Grado II o peggiore) entro 4 settimane dal Giorno -1 o soggetti che sono stati trattati per controllare l'encefalopatia entro 4 settimane dal Giorno -1;
3. Evidenza clinica di ascite grave (grado 3 o 4 NCI-CTCAE);
4. Storia di shunt portosistemico chirurgico con complicanze (ad es. encefalopatia epatica, insufficienza cardiaca). Lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare avrebbe potuto essere consentito se non utilizzato per ≥1 anno;
5. Sanguinamento attivo negli ultimi 28 giorni prima della somministrazione, incluso sanguinamento da varici;
6. Terapia anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (Giorno 1);

7. Uno dei seguenti:

   1. Nitrosourea o mitomicina-C entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio,
   2. Altra chemioterapia, radioterapia che includeva> 30% dell'osso, riserva midollare o terapia biologica (ad es. Anticorpi) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio,
   3. Agenti terapeutici o sperimentali a piccole molecole continui o intermittenti entro 5 emivite dell'agente o entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il più lungo,
   4. Effetti indesiderati di grado 2 residui dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) di qualsiasi di tali terapie (l'alopecia residua di grado 2 è consentita),
8. Interruzione del precedente trattamento con inibitori di BRAF e/o MEK a causa di tossicità grave e intollerabile inclusa disfunzione ventricolare sinistra, polmonite/malattia polmonare interstiziale o occlusione della vena retinica, aumento della CK e rabdomiolisi, uveite;
9. Metastasi cerebrali sintomatiche; Nota: sono ammessi i partecipanti precedentemente trattati o non trattati per queste condizioni che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per ≥ 4 settimane, con imaging (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC] che non dimostri alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening);
10. Malattia leptomeningea;
11. Utilizzare, entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (Giorno 1) qualsiasi farmaco/integratore a base di erbe o qualsiasi farmaco o cibo che sia moderato o forte inibitore o induttore del CYP3A4/5;
12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
13. Epatite virale attiva (HBV-HCV) entro 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio (Giorno 1);
14. Storia nota di pancreatite acuta o cronica;
15. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di creatina chinasi (CK) elevata (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale;
16. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità);

17. Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association ≥ 2),
    2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da MUGA o ECHO,
    3. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia in corso,
    4. Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative o fibrillazione atriale,
    5. Bradicardia a riposo clinicamente significativa,
    6. Angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio,
    7. Infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio,
    8. Intervallo QT triplicato medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il valore della formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec,
18. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei trattamenti in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue);
19. Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richieda un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressivi o chirurgia) ≤12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio la prima dose del trattamento in studio (Giorno 1);
20. Evento tromboembolico (es. inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o emboli polmonari) eccetto trombosi venosa correlata al catetere ≤ 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (Giorno 1); Nota: sono ammessi partecipanti con eventi tromboembolici correlati al catetere;
21. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il partecipante inappropriato per lo studio;
22. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per β-hCG (> 5 mIU/mL);
23. Ipersensibilità o controindicazione nota a qualsiasi componente del trattamento in studio o ai loro eccipienti;
24. Partecipazione continua/attiva a un'altra sperimentazione clinica interventistica;
25. - Ha partecipato a un'altra sperimentazione clinica con la somministrazione di un prodotto sperimentale entro 4 settimane, o cinque volte l'emivita del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia più lunga, prima della prima dose del trattamento in studio (Giorno 1);
26. È un familiare dello Sperimentatore o qualsiasi collaboratore, collega e dipendente che assiste nella conduzione dello studio (segretaria, infermiere, tecnico...).