Az encorafenib és a binimetinib kombináció májkárosodásának vizsgálata BRAF melanomában

Befogadási kritériumok

A résztvevőknek teljesíteniük kell az alábbi felvételi feltételek mindegyikét, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatba való beiratkozásra:

1. Aláírt írásos beleegyezés;
2. Férfi vagy női résztvevő, ≥ 18 év;
3. Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus szolid tumorok szövettani/citológiailag igazolt diagnózisa;
4. BRAF V600E vagy V600K mutáció jelenléte a tumorszövetben a besorolás előtt, a szűrés előtt bármikor helyi teszttel meghatározva – Csak a PCR és NGS-alapú helyi vizsgálatok eredményei elfogadhatók;
5. A mérhető vagy nem mérhető léziók bizonyítéka radiológiai vagy fényképészeti módszerekkel a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v. 1.1 irányelvei szerint;
6. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor előzetes kezelés nélkül, vagy a korábbi szisztémás terápia során vagy után progresszió nélkül; Megjegyzés: A BRAF-inhibitorral végzett előzetes kezelés megengedett, kivéve a közvetlenül a vizsgálatba való belépés előtti kezelési rendet. Előzetes BRAF/MEK-gátló kezelés során progresszió nem szükséges;
7. Vérnyomás (BP; 5 perc fekvőtámasz után) a szűréskor a következő tartományokban: szisztolés, 90-150 Hgmm, diasztolés, 50-100 Hgmm;
8. ECOG PS 0 vagy 1;

9. Megfelelő csontvelő, szervfunkció és laboratóriumi paraméterek:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül,
   3. Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100 x 109/l transzfúzió nélkül,
   4. Nemzetközi normalizált arány (INR) < 3 a szűréskor vagy a kiinduláskor (-1. nap),
   5. kreatinin ≤ 1,5 mg/dl és számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) ≥ 50 ml/perc,

10. A májfunkció kritériumai:

    • Bevételi kritériumok csak normál májfunkciójú (I. csoport) résztvevők számára:

      1. Összes bilirubin ≤1,5 ​​a normál felső határa (ULN) a szűréskor és a kiinduláskor (-1. nap)
      2. Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), gamma-glutamil-transzferáz és alkalikus foszfatáz ≤ 1,5 ULN a szűréskor és a kiinduláskor (-1. nap)
      3. A szérum amiláz < 140 és a lipáz < 160 ULN a szűréskor és a kiinduláskor (-1. nap)
    • Bevételi kritériumok a májkárosodásban szenvedő résztvevők számára Child-Pugh szerint

    Csak osztályozási rendszer:

    • II. csoport: Child-Pugh B osztályú vagy közepesen súlyos májkárosodás (7-9 pont),
    • III. csoport: Child-Pugh C osztályú vagy súlyos májkárosodás (10-15 pont),
11. Képes orális gyógyszerek szedésére
12. A nyomozó úgy ítéli meg, hogy rendelkezik kezdeményezéssel és eszközökkel a protokollnak való megfeleléshez (kezelés és nyomon követés);
13. A fogamzóképes nőt a beiratkozáskor és a vizsgálat során negatív terhességi tesztet kell végezni: Megjegyzés: Negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (β-HCG) teszt (a gyermekvállalást az első adag beadása előtt 72 órán belül végezték, és beleegyezik a folyamatos vizelet terhességi tesztbe). a vizsgálat ideje alatt, és beleegyezik, hogy a vizsgálat teljes időtartama alatt és az utolsó beadást követő 1 hónapig tovább használja. A vizsgáló által értékelt hatékony fogamzásgátlási módszer (hormonális fogamzásgátlás vagy méhen belüli eszköz) alkalmazása legalább 2 hónapig az első vizsgálati kezelés beadása előtt, és beleegyezik, hogy ezt az óvszer mellett használja a vizsgálat teljes időtartama alatt. 30 napig az utolsó vizsgálati kezelés beadását követően.
14. A fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi résztvevőket vagy vazektomizálni kell, vagy bele kell állapodniuk az óvszer használatába amellett, hogy partnerük hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz. Megjegyzés: A férfi résztvevő partnere esetében fogamzásgátlást kell alkalmazni a beleegyezés időpontjától az utolsó vizsgálati kezelés beadását követő 90 napig.
15. Társadalombiztosítási rendszerhez tartozik, vagy kedvezményezett (ha a nemzeti szabályozás vonatkozik rá)

Kizárási kritériumok

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő résztvevők nem vehetnek részt a vizsgálatban:

1. Számított Child-Pugh pontszám, amely a májműködési zavartól eltérő okból (pl. rák, cachexia) okozott károsodást;
2. Az anamnézisben szereplő encephalopathia (II. fokozat vagy rosszabb) a -1. napot követő 4 héten belül, vagy azoknál az alanyoknál, akiket a -1. napot követő 4 héten belül encephalopathia kontrollálására kezeltek;
3. Súlyos ascites klinikai bizonyítékai (NCI-CTCAE 3. vagy 4. fokozat);
4. Sebészeti portosisztémás shunt anamnézisében szövődményekkel (azaz hepatikus encephalopathia, szívelégtelenség). A transz juguláris intrahepatikus portosisztémás sönt megengedhető lett volna, ha legalább 1 évig nem használják;
5. Aktív vérzés az utolsó 28 napban az adagolást megelőzően, beleértve a visszérvérzést;
6. antikoaguláns terápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül (1. nap);

7. Az alábbiak bármelyike:

   1. nitrozourea vagy mitomicin-C a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 héten belül,
   2. Egyéb kemoterápia, sugárterápia, amely a csont-, csontvelő-tartalék több mint 30%-át tartalmazta, vagy biológiai terápia (pl. antitestek) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül,
   3. Folyamatos vagy időszakos kis molekulájú terápiás vagy vizsgálati szerek a szertől számított 5 felezési időn belül vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, attól függően, hogy melyik a leghosszabb,
   4. Residual Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Bármely ilyen terápia 2. fokozatú mellékhatásai (maradék 2. fokozatú alopecia megengedett),
8. A korábbi BRAF- és/vagy MEK-gátló kezelés abbahagyása súlyos, elviselhetetlen toxicitás miatt, beleértve a bal kamrai diszfunkciót, tüdőgyulladást/intersticiális tüdőbetegséget vagy retinavéna elzáródást, CK-emelkedést és rhabdomyolysist, uveitist;
9. Tünetekkel járó agyi metasztázisok; Megjegyzés: Az ilyen állapotokkal korábban kezelt vagy nem kezelt résztvevők, akik kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesek, megengedettek. Az agyi metasztázisoknak legalább 4 hétig stabilaknak kell lenniük, képalkotó eljárással (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT], amely a szűrés során nem mutat progresszív agyi metasztázisokat);
10. Leptomeningealis betegség;
11. Használjon a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül (1. nap) bármilyen gyógynövényből származó gyógyszert/kiegészítőt, vagy bármely olyan gyógyszert vagy élelmiszert, amely mérsékelten vagy erősen gátló vagy induktor a CYP3A4/5-nek;
12. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés;
13. Aktív vírusos hepatitis (HBV-HCV) a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 1 hónapon belül (1. nap);
14. Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ismert anamnézisében;
15. Egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség, amely az emelkedett kreatin-kináz (CK) potenciáljával jár (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás);
16. A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőiben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma az anamnézisben);

17. Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozata ≥ 2),
    2. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% MUGA vagy ECHO szerint,
    3. Nem kontrollált magas vérnyomás, ha a jelenlegi terápia ellenére tartós szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm,
    4. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák vagy pitvarfibrilláció anamnézisében vagy jelenléte,
    5. Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia,
    6. instabil angina pectoris ≤ 3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt,
    7. akut miokardiális infarktus ≤ 3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt,
    8. Átlagos háromszoros QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia-képlet (QTcF) értékével >480 msec,
18. Károsodott gasztrointesztinális funkció vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati kezelések felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció);
19. Krónikus gyulladásos bélbetegség vagy Crohn-betegség, amely orvosi beavatkozást igényel (immunmoduláló vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelés vagy műtét) ≤12 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt a vizsgálati kezelés első adagja (1. nap);
20. Thromboemboliás esemény (pl. beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, cerebrovaszkuláris baleseteket, mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát), kivéve a katéterrel összefüggő vénás trombózist ≤ 12 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (1. nap); Megjegyzés: A katéterrel kapcsolatos thromboemboliás eseményekben résztvevők megengedettek;
21. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint arra késztetné a résztvevőt. nem megfelelő a tanulmányhoz;
22. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív β-hCG laboratóriumi teszt igazol (> 5 mIU/ml);
23. Ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat a vizsgálati kezelés bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben;
24. Folyamatos/aktív részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban;
25. Részt vett egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítmény 4 héten belüli vagy a vizsgálati készítmény felezési idejének ötszörösének beadásával, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt (1. nap);
26. A vizsgáló családtagja, vagy bármely munkatársa, kolléga vagy alkalmazottja, aki segít a vizsgálat lefolytatásában (titkárnő, ápolónő, technikus…).