Studie zur Leberfunktionsstörung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei BRAF-Melanom

Einschlusskriterien

Die Teilnehmer müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um sich für die Aufnahme in die Studie zu qualifizieren:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung;
2. Männlicher oder weiblicher Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren;
3. Histologisch/zytologisch bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren;
4. Vorhandensein einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation im Tumorgewebe vor der Aufnahme, wie zuvor mit einem lokalen Test zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening bestimmt – Nur PCR- und NGS-basierte lokale Assay-Ergebnisse sind akzeptabel;
5. Nachweis von messbaren oder nicht messbaren Läsionen, die durch radiologische oder fotografische Methoden gemäß den Richtlinien basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v. 1.1 nachgewiesen wurden;
6. Nicht resezierbarer lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor ohne vorherige Behandlung oder Progression unter oder nach vorheriger systemischer Therapie; Hinweis: Eine vorherige Therapie mit einem BRAF-Inhibitor ist zulässig, außer im Regime unmittelbar vor Studieneintritt. Eine Progression während einer vorangegangenen Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren ist nicht erforderlich;
7. Blutdruck (BP; nach 5 Minuten in Rückenlage) beim Screening innerhalb der folgenden Bereiche: systolisch, 90 bis 150 mm Hg, diastolisch, 50 bis 100 mm Hg;
8. ECOG PS von 0 oder 1;

9. Angemessene Knochenmark-, Organfunktions- und Laborparameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl ohne Transfusionen,
   3. Thrombozyten (PLT) ≥ 100 x 109/l ohne Transfusionen,
   4. International Normalized Ratio (INR) < 3 beim Screening oder Baseline (Tag -1),
   5. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL und berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min,

10. Leberfunktionskriterien:

    • Einschlusskriterien nur für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion (Gruppe I):

      1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening und Ausgangswert (Tag -1)
      2. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyl-Transferase und alkalische Phosphatase ≤ 1,5 ULN bei Screening und Baseline (Tag -1)
      3. Serumamylase < 140 und Lipase < 160 ULN beim Screening und Baseline (Tag -1)
    • Einschlusskriterien für Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion nach Child-Pugh

    Nur Klassifizierungssystem:

    • Gruppe II: Child-Pugh-Klasse B oder mäßige Leberfunktionsstörung (7 bis 9 Punkte),
    • Gruppe III: Child-Pugh-Klasse C oder schwere Leberfunktionsstörung (10 bis 15 Punkte),
11. Kann orale Medikamente einnehmen
12. Nach Ansicht des Ermittlers hat er die Initiative und die Mittel, um das Protokoll einzuhalten (Behandlung und Nachsorge);
13. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bei der Einschreibung und während der Studie negativ auf Schwangerschaft getestet werden: Hinweis: Negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Test (Gebärfähigkeit innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis und Zustimmung zu laufenden Schwangerschaftstests im Urin). während der Studie und Zustimmung zur weiteren Verwendung während der gesamten Dauer der Studie und bis zu 1 Monat nach der letzten Verabreichung. Verwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (hormonelle Verhütung oder Intrauterinpessar), die vom Prüfarzt für mindestens 2 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments beurteilt wurde, und Zustimmung, diese zusätzlich zum Kondom während der gesamten Dauer des zu verwenden Studie bis 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
14. Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer Vasektomie unterziehen oder der Verwendung eines Kondoms zustimmen, zusätzlich dazu, dass ihre Partnerinnen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Hinweis: Beim Partner des männlichen Teilnehmers sollte ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung angewendet werden.
15. Mitglied eines Sozialversicherungssystems oder Anspruchsberechtigter (sofern in der nationalen Regelung vorgesehen)

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Ein berechneter Child-Pugh-Score, der eine Beeinträchtigung aus einem anderen Grund als einer Leberfunktionsstörung zeigte (z. B. Krebs, Kachexie);
2. Vorgeschichte oder Symptome einer Enzephalopathie (Grad II oder schlechter) innerhalb von 4 Wochen vor Tag -1 oder Personen, die zur Kontrolle der Enzephalopathie innerhalb von 4 Wochen vor Tag -1 behandelt wurden;
3. Klinischer Nachweis von schwerem Aszites (NCI-CTCAE-Grad 3 oder 4);
4. Vorgeschichte eines chirurgischen portosystemischen Shunts mit Komplikationen (z. B. hepatische Enzephalopathie, Herzinsuffizienz). Ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt hätte zugelassen werden können, wenn er für ≥ 1 Jahr nicht verwendet wurde;
5. Aktive Blutung während der letzten 28 Tage vor der Verabreichung, einschließlich Varizenblutung;
6. Antikoagulanzientherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1);

7. Eines der folgenden:

   1. Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung,
   2. Andere Chemotherapie, Strahlentherapie, die > 30 % des Knochens, Markreserve oder biologische Therapie (z. B. Antikörper) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung umfasste,
   3. Kontinuierliche oder intermittierende niedermolekulare Therapeutika oder Prüfsubstanzen innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum der längste ist,
   4. Residual Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Nebenwirkungen Grad 2 einer solchen Therapie (Rest-Alopezie Grad 2 ist zulässig),
8. Abbruch einer vorherigen Behandlung mit BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren aufgrund schwerer, nicht tolerierbarer Toxizität, einschließlich linksventrikulärer Dysfunktion, Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung oder retinalem Venenverschluss, CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse, Uveitis;
9. symptomatische Hirnmetastasen; Hinweis: Teilnehmer, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Hirnmetastasen müssen für ≥ 4 Wochen stabil sein, mit Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT], die beim Screening keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt);
10. Leptomeningeale Krankheit;
11. Verwenden Sie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1) alle pflanzlichen Medikamente/Ergänzungen oder alle Medikamente oder Lebensmittel, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind;
12. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV);
13. Aktive Virushepatitis (HBV-HCV) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1);
14. Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis;
15. Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit dem Potenzial einer erhöhten Kreatinkinase (CK) verbunden ist (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie;
16. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen);

17. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    1. Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ 2),
    2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch MUGA oder ECHO,
    3. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz aktueller Therapie,
    4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder Vorhofflimmern,
    5. Klinisch signifikante Ruhebradykardie,
    6. Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung,
    7. Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung,
    8. Mittleres dreifaches QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) Wert > 480 ms,
18. Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion);
19. Chronisch entzündliche Darmerkrankung oder Morbus Crohn in der Anamnese, die eine medizinische Intervention erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) ≤ 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung die erste Dosis der Studienbehandlung (Tag 1);
20. Thromboembolisches Ereignis (z. einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, Schlaganfall, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie) außer katheterbedingter Venenthrombose ≤ 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Tag 1); Hinweis: Teilnehmer mit katheterbedingten thromboembolischen Ereignissen sind erlaubt;
21. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer beeinträchtigen würden ungeeignet für das Studium;
22. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven β-hCG-Labortest (> 5 mIU/ml);
23. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil der Studienbehandlung oder ihren Hilfsstoffen;
24. Laufende/aktive Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie;
25. Hat an einer anderen klinischen Studie mit der Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen oder der fünffachen Halbwertszeit des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Tag 1) teilgenommen;
26. Ist ein Familienmitglied des Prüfers oder ein Mitarbeiter, Kollege oder Angestellter, der bei der Durchführung der Studie behilflich ist (Sekretärin, Krankenschwester, Techniker …).