Studie jaterního poškození enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem u melanomu BRAF

Kritéria pro zařazení

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k zápisu do studie:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let;
3. Histologicky/cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilých, neresekabilních nebo metastatických solidních nádorů;
4. Přítomnost mutace BRAF V600E nebo V600K v nádorové tkáni před zařazením, jak bylo dříve zjištěno pomocí lokálního testu kdykoli před screeningem – Přijatelné budou pouze výsledky lokálních testů založených na PCR a NGS;
5. Důkaz o měřitelných nebo neměřitelných lézích zjištěných radiologickými nebo fotografickými metodami podle pokynů založených na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v. 1.1;
6. Neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor bez předchozí léčby nebo progrese při předchozí systémové léčbě nebo po ní; Poznámka: Předchozí léčba inhibitorem BRAF je povolena s výjimkou režimu bezprostředně před vstupem do studie. Progrese během předchozí léčby inhibitory BRAF/MEK není nutná;
7. Krevní tlak (TK; po 5 minutách klidu v poloze na zádech) při screeningu v následujících rozmezích: systolický, 90 až 150 mm Hg, diastolický, 50 až 100 mm Hg;
8. ECOG PS 0 nebo 1;

9. Přiměřená kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl bez transfuzí,
   3. krevní destičky (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzí,
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 3 při screeningu nebo výchozí hodnotě (den -1),
   5. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl a vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) ≥ 50 ml/min,

10. Kritéria funkce jater:

    • Kritéria pro zařazení pouze pro účastníka s normální funkcí jater (skupina I):

      1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN) při screeningu a na začátku (den -1)
      2. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), gama-glutamyltransferáza a alkalická fosfatáza ≤ 1,5 ULN při screeningu a výchozí hodnotě (den -1)
      3. Sérová amyláza < 140 a lipáza < 160 ULN při screeningu a výchozí hodnotě (den -1)
    • Kritéria pro zařazení pro účastníky s poruchou funkce jater podle Child-Pugha

    Pouze klasifikační systém:

    • Skupina II: Child-Pugh třída B nebo středně těžké poškození jater (7 až 9 bodů),
    • Skupina III: Child-Pugh třída C nebo těžké poškození jater (10 až 15 bodů),
11. Schopný perorálně užívat léky
12. Vyšetřovatel se domnívá, že má iniciativu a prostředky k tomu, aby byl v souladu s protokolem (léčba a sledování);
13. Žena ve fertilním věku musí být testována na těhotenství s negativním výsledkem při zařazení do studie a během studie: Poznámka: Negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru (plození dítěte provedeno do 72 hodin před první dávkou a souhlas s probíhajícím těhotenským testem z moči v průběhu studie a souhlas s jejím dalším užíváním po celou dobu studie a do 1 měsíce po posledním podání. Používání účinné metody antikoncepce (hormonální antikoncepce nebo nitroděložní tělísko) posouzené zkoušejícím po dobu nejméně 2 měsíců před prvním podáním studijní léčby a souhlas s jejím používáním spolu s kondomem po celou dobu trvání studie. studie do 30 dnů po podání poslední studijní léčby.
14. Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí být buď vazektomizováni, nebo musí souhlasit s použitím kondomu, kromě toho, že jejich partnerky budou používat účinnou metodu antikoncepce. Poznámka: Pro partnerku mužského účastníka by měla být antikoncepce používána od doby souhlasu do 90 dnů po posledním podání studijní léčby.
15. Přidružený k systému sociálního zabezpečení nebo je příjemcem (pokud je to relevantní ve vnitrostátním předpisu)

Kritéria vyloučení

Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí k zápisu do studie:

1. Vypočítané Child-Pugh skóre, které vykazovalo poškození z jiného důvodu, než je dysfunkce jater (např. rakovina, kachexie);
2. Anamnéza nebo příznaky encefalopatie (stupeň II nebo horší) do 4 týdnů ode dne -1 nebo subjekty, které byly léčeny ke kontrole encefalopatie do 4 týdnů ode dne -1;
3. Klinické známky těžkého ascitu (NCI-CTCAE stupeň 3 nebo 4);
4. Anamnéza chirurgického portosystémového zkratu s komplikacemi (tj. jaterní encefalopatie, srdeční selhání). Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat mohl být povolen, pokud by se nepoužíval ≥ 1 rok;
5. Aktivní krvácení během posledních 28 dnů před podáním dávky včetně krvácení z varixů;
6. antikoagulační léčba během 7 dnů před první dávkou studijní léčby (1. den);

7. Kterákoli z následujících možností:

   1. nitrosomočovina nebo mitomycin-C během 6 týdnů před zahájením studijní léčby,
   2. jiná chemoterapie, radiační terapie, která zahrnovala > 30 % rezervy kosti, kostní dřeně, nebo biologická terapie (např. protilátky) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby,
   3. Kontinuální nebo intermitentní nízkomolekulární terapeutika nebo zkoumaná činidla během 5 poločasů léčiva nebo během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je nejdelší,
   4. Reziduální společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) vedlejší účinky 2. stupně jakékoli takové terapie (je povolena zbytková alopecie 2. stupně),
8. Ukončení předchozí léčby inhibitory BRAF a/nebo MEK z důvodu těžké, netolerovatelné toxicity včetně dysfunkce levé komory, pneumonitidy/intersticiální plicní choroby nebo okluze retinální vény, elevace CK a rhabdomyolýzy, uveitidy;
9. Symptomatická metastáza v mozku; Poznámka: Účastníci dříve léčení nebo neléčení pro tyto stavy, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů, přičemž zobrazování (např. zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT] neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu);
10. Leptomeningeální onemocnění;
11. Použijte během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (1. den) jakékoli rostlinné léky/doplňky nebo jakékoli léky nebo potraviny, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5;
12. infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
13. Aktivní virová hepatitida (HBV-HCV) během 1 měsíce před první dávkou studijní léčby (1. den);
14. Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy;
15. Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena s potenciálem zvýšené kreatinkinázy (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie;
16. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulability);

17. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    1. Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥ 2),
    2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle MUGA nebo ECHO,
    3. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě,
    4. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných komorových arytmií nebo fibrilace síní,
    5. klinicky významná klidová bradykardie,
    6. nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studijní léčby,
    7. Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studijní léčby,
    8. Průměrný trojitý QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) hodnota > 480 ms,
18. Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studované léčby (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva);
19. Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) ≤ 12 měsíců před zahájením studijní léčby první dávkou studijní léčby (1. den);
20. Tromboembolická příhoda (např. včetně přechodných ischemických ataků, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie) s výjimkou žilní trombózy související s katetrem ≤ 12 týdnů před zahájením studijní léčby (den 1); Poznámka: Účastníci s tromboembolickými příhodami souvisejícími s katetrem jsou povoleni;
21. Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že účastník nevhodné pro studium;
22. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem β-hCG (> 5 mIU/ml);
23. Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na kteroukoli složku studované léčby nebo její pomocné látky;
24. Průběžná/aktivní účast v jiném intervenčním klinickém hodnocení;
25. Účastnil se jiného klinického hodnocení s podáváním hodnoceného přípravku během 4 týdnů nebo pětinásobku poločasu hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší, před první dávkou hodnoceného přípravku (1. den);
26. Je rodinným příslušníkem zkoušejícího nebo jakýmkoli spolupracovníkem, kolegou a zaměstnancem, který pomáhá při provádění studie (sekretářka, zdravotní sestra, technik…).