Nedsatt leverstudie av Encorafenib i kombinasjon med Binimetinib ved BRAF melanom

Inklusjonskriterier

Deltakere må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for påmelding til studien:

1. Signert skriftlig informert samtykke;
2. Mannlig eller kvinnelig deltaker, i alderen ≥ 18 år;
3. Histologisk/cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avanserte, uoperable eller metastatiske solide svulster;
4. Tilstedeværelse av BRAF V600E- eller V600K-mutasjon i tumorvev før registrering, som tidligere bestemt ved bruk av en lokal test til enhver tid før screening - Kun PCR- og NGS-baserte lokale analyseresultater vil være akseptable;
5. Bevis for målbare eller ikke-målbare lesjoner som påvist med radiologiske eller fotografiske metoder i henhold til retningslinjer basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v. 1.1;
6. Ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk solid svulst uten tidligere behandling eller progresjon på eller etter tidligere systemisk terapi; Merk: Tidligere behandling med en BRAF-hemmer er tillatt bortsett fra i regimet rett før studiestart. Progresjon under tidligere BRAF/MEK-hemmerbehandling er ikke nødvendig;
7. Blodtrykk (BP; etter 5 minutters hvile i ryggleie) ved screening innenfor følgende områder: systolisk, 90 til 150 mm Hg, diastolisk, 50 til 100 mm Hg;
8. ECOG PS på 0 eller 1;

9. Tilstrekkelig benmarg, organfunksjon og laboratorieparametere:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL uten transfusjoner,
   3. Blodplater (PLT) ≥ 100 x 109/L uten transfusjoner,
   4. International normalized ratio (INR) < 3 ved screening eller baseline (dag -1),
   5. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL og beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

10. Leverfunksjonskriterier:

    • Kun inkluderingskriterier for deltaker med normal leverfunksjon (gruppe I):

      1. Total bilirubin ≤1,5 ​​øvre normalgrense (ULN) ved screening og baseline (dag -1)
      2. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase og alkalisk fosfatase ≤ 1,5 ULN ved screening og baseline (dag -1)
      3. Serumamylase <140 og lipase < 160ULN ved screening og baseline (dag -1)
    • Inklusjonskriterier for deltakere med nedsatt leverfunksjon i henhold til Child-Pugh

    Kun klassifiseringssystem:

    • Gruppe II: Child-Pugh klasse B eller moderat nedsatt leverfunksjon (7 til 9 poeng),
    • Gruppe III: Child-Pugh klasse C eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (10 til 15 poeng),
11. Kan ta orale medisiner
12. Ansett av etterforskeren å ha initiativ og midler til å være i samsvar med protokollen (behandling og oppfølging);
13. Kvinnelige deltakere i fertil alder må testes negativ for graviditet ved registrering og under studien: Merk: Negativ serum beta-human koriongonadotropin (β-HCG) test (fertilitet utført innen 72 timer før første dose og samtykke til pågående uringraviditetstesting i løpet av studiet og avtale om å fortsette å bruke det under hele studiets varighet og inntil 1 måned etter siste administrasjon. Bruk av en effektiv prevensjonsmetode (hormonell prevensjon eller intra-uterin enhet) vurdert av utrederen, i minst 2 måneder før første studiebehandlingsadministrasjon, og avtale om å fortsette å bruke den i tillegg til kondom under hele varigheten av studie gjennom 30 dager etter siste studiebehandlingsadministrasjon.
14. Mannlige deltakere med partnere i fertil alder må enten vasektomeres eller samtykke i å bruke kondom i tillegg til at partneren deres bruker en effektiv prevensjonsmetode. Merk: For partner til mannlig deltaker, bør prevensjon brukes fra tidspunktet for samtykke til 90 dager etter siste studiebehandling.
15. Tilknyttet et trygdesystem, eller er en begunstiget (hvis aktuelt i den nasjonale forskriften)

Eksklusjonskriterier

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for påmelding i studien:

1. En beregnet Child-Pugh-score som viste svekkelse av en annen grunn enn leverdysfunksjon (f.eks. kreft, kakeksi);
2. Anamnese eller symptomer på encefalopati (grad II eller verre) innen 4 uker etter dag -1 eller pasienter som ble behandlet for å kontrollere encefalopati innen 4 uker etter dag -1;
3. Klinisk bevis på alvorlig ascites (NCI-CTCAE grad 3 eller 4);
4. Historie med kirurgisk portosystemisk shunt med komplikasjoner (dvs. leverencefalopati, hjertesvikt). Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt kunne vært tillatt hvis den ikke har vært i bruk i ≥1 år;
5. Aktiv blødning i løpet av de siste 28 dagene før dosering inkludert variceal blødning;
6. Antikoagulantbehandling innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen (dag 1);

7. Noen av følgende:

   1. Nitrosourea eller mitomycin-C innen 6 uker før start av studiebehandling,
   2. Annen kjemoterapi, strålebehandling som inkluderte > 30 % av beinet, margreserve eller biologisk terapi (f.eks. antistoffer) innen 4 uker før start av studiebehandling,
   3. Kontinuerlige eller intermitterende småmolekylære terapeutika eller undersøkelsesmidler innen 5 halveringstider av midlet eller innen 2 uker før start av studiebehandling, avhengig av hva som er lengst,
   4. Residual Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 bivirkninger av enhver slik terapi (rest Grad 2 alopecia er tillatt),
8. Seponering av tidligere BRAF- og/eller MEK-hemmerbehandling på grunn av alvorlig, utålelig toksisitet inkludert venstre ventrikkeldysfunksjon, pneumonitt/interstitiell lungesykdom eller retinal veneokklusjon, CK-forhøyelse og rabdomyolyse, uveitt;
9. Symptomatisk hjernemetastase; Merk: Deltakere som tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstandene som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i ≥ 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT] som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening);
10. Leptomeningeal sykdom;
11. Bruk innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (dag 1) alle urtemedisiner/kosttilskudd eller medisiner eller matvarer som er moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5;
12. Humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon;
13. Aktiv viral hepatitt (HBV-HCV) innen 1 måned før første dose av studiebehandlingen (dag 1);
14. Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt;
15. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi;
16. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom);

17. Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:

    1. Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad ≥ 2),
    2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av MUGA eller ECHO,
    3. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for gjeldende behandling,
    4. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller atrieflimmer,
    5. Klinisk signifikant hvilebradykardi,
    6. Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før start av studiebehandling,
    7. Akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før start av studiebehandling,
    8. Gjennomsnittlig triplikat QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTcF) verdi >480 msek.
18. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiebehandlinger (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon);
19. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤12 måneder før start av studiebehandling, første dose av studiebehandling (dag 1);
20. Tromboembolisk hendelse (f.eks. inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli) unntatt kateterrelatert venetrombose ≤ 12 uker før start av studiebehandling (dag 1); Merk: Deltakere med kateterrelaterte tromboemboliske hendelser er tillatt;
21. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre deltakeren upassende for studiet;
22. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapsavbrudd, bekreftet av en positiv β-hCG laboratorietest (> 5 mIU/ml);
23. Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent i studiebehandlingen eller deres hjelpestoffer;
24. Pågående/aktiv deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie;
25. Har deltatt i en annen klinisk studie med administrering av et undersøkelsesprodukt innen 4 uker, eller fem ganger halveringstiden til undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst, før første dose av studiebehandlingen (dag 1);
26. Er et familiemedlem av etterforskeren eller en medarbeider, kollega og ansatt som hjelper til med gjennomføringen av studien (sekretær, sykepleier, tekniker ...).