Étude sur l'insuffisance hépatique de l'encorafenib en association avec le binimetinib dans le mélanome BRAF

Critère d'intégration

Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Consentement éclairé écrit signé ;
2. Participant masculin ou féminin, âgé de ≥ 18 ans ;
3. Diagnostic histologiquement/cytologiquement confirmé de tumeurs solides localement avancées, non résécables ou métastatiques ;
4. Présence d'une mutation BRAF V600E ou V600K dans le tissu tumoral avant l'inscription, telle que déterminée précédemment à l'aide d'un test local à tout moment avant le dépistage - Seuls les résultats des tests locaux basés sur la PCR et le NGS seront acceptables ;
5. Preuve de lésions mesurables ou non mesurables détectées par des méthodes radiologiques ou photographiques conformément aux directives basées sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v. 1.1 ;
6. Tumeur solide localement avancée ou métastatique non résécable sans traitement antérieur ni progression pendant ou après un traitement systémique antérieur ; Remarque : Un traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF est autorisé, sauf dans le cadre du traitement immédiatement avant l'entrée dans l'étude. La progression au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF/MEK n'est pas nécessaire ;
7. Pression artérielle (TA ; après 5 minutes de repos en décubitus dorsal) lors du dépistage dans les plages suivantes : systolique, 90 à 150 mm Hg, diastolique, 50 à 100 mm Hg ;
8. ECOG PS de 0 ou 1 ;

9. Moelle osseuse, fonction des organes et paramètres de laboratoire adéquats :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL sans transfusions,
   3. Plaquettes (PLT) ≥ 100 x 109/L sans transfusions,
   4. Rapport international normalisé (INR) < 3 au dépistage ou à l'inclusion (Jour -1),
   5. Créatinine ≤ 1,5 mg/dL et clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min,

10. Critères de la fonction hépatique :

    • Critères d'inclusion pour les participants ayant une fonction hépatique normale (groupe I) uniquement :

      1. Bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) au moment du dépistage et au départ (jour -1)
      2. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), gamma-glutamyl transférase et phosphatase alcaline ≤ 1,5 LSN au dépistage et à l'inclusion (jour -1)
      3. Amylase sérique < 140 et lipase < 160 LSN au dépistage et à l'inclusion (Jour -1)
    • Critères d'inclusion pour les participants atteints d'insuffisance hépatique selon Child-Pugh

    Système de classification uniquement :

    • Groupe II : Classe B de Child-Pugh ou insuffisance hépatique modérée (7 à 9 points),
    • Groupe III : Child-Pugh Classe C ou insuffisance hépatique sévère (10 à 15 points),
11. Capable de prendre des médicaments par voie orale
12. Réputé par l'Enquêteur avoir l'initiative et les moyens de se conformer au protocole (traitement et suivi);
13. La participante en âge de procréer doit être testée négative pour la grossesse lors de l'inscription et pendant l'étude : Remarque : test de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) sérique négatif (accouchement effectué dans les 72 heures précédant la première dose et consentement au test de grossesse urinaire en cours) pendant la durée de l'étude et accord pour continuer à l'utiliser pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 1 mois après la dernière administration. Utilisation d'une méthode de contraception efficace (contraception hormonale ou dispositif intra-utérin) évaluée par l'Investigateur, pendant au moins 2 mois avant la première administration du traitement de l'étude, et accord pour continuer à l'utiliser en plus du préservatif pendant toute la durée de la l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière administration du traitement de l'étude.
14. Les participants masculins ayant des partenaires en âge de procréer doivent être soit vasectomisés, soit accepter d'utiliser un préservatif en plus de faire en sorte que leurs partenaires utilisent une méthode de contraception efficace. Remarque : Pour le partenaire du participant masculin, la contraception doit être utilisée à partir du moment du consentement jusqu'à 90 jours après la dernière administration du traitement à l'étude.
15. Affilié à un système de sécurité sociale ou bénéficiaire (si applicable dans la réglementation nationale)

Critère d'exclusion

Les participants répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude :

1. Un score de Child-Pugh calculé qui a montré une déficience pour une raison autre qu'un dysfonctionnement hépatique (par exemple, cancer, cachexie) ;
2. Antécédents ou symptômes d'encéphalopathie (Grade II ou pire) dans les 4 semaines suivant le jour -1 ou sujets traités pour contrôler l'encéphalopathie dans les 4 semaines suivant le jour -1 ;
3. Preuve clinique d'ascite sévère (NCI-CTCAE grade 3 ou 4) ;
4. Antécédents de shunt portosystémique chirurgical avec complications (c.-à-d. encéphalopathie hépatique, insuffisance cardiaque). Le shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire aurait pu être autorisé s'il n'avait pas été utilisé pendant ≥ 1 an ;
5. Saignement actif au cours des 28 derniers jours précédant l'administration, y compris saignement variqueux ;
6. Traitement anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (jour 1) ;

7. L'un des éléments suivants :

   1. Nitrosourée ou mitomycine-C dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
   2. Autre chimiothérapie, radiothérapie incluant > 30 % de l'os, de la réserve médullaire ou de la thérapie biologique (par exemple, des anticorps) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
   3. Agents thérapeutiques continus ou intermittents à petites molécules ou agents expérimentaux dans les 5 demi-vies de l'agent ou dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus longue,
   4. Critères de terminologie communs résiduels pour les événements indésirables (CTCAE) Effets secondaires de grade 2 d'un tel traitement (l'alopécie résiduelle de grade 2 est autorisée),
8. Arrêt d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK en raison d'une toxicité grave et intolérable, y compris un dysfonctionnement ventriculaire gauche, une pneumonite/pneumopathie interstitielle ou une occlusion de la veine rétinienne, une élévation de la CK et une rhabdomyolyse, une uvéite ;
9. métastases cérébrales symptomatiques ; Remarque : Les participants précédemment traités ou non traités pour ces affections qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant ≥ 4 semaines, avec imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM] ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage );
10. maladie leptoméningée ;
11. Utiliser, dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (jour 1), tout médicament/supplément à base de plantes ou tout médicament ou aliment qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 ;
12. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
13. Hépatite virale active (VHB-VHC) dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude (Jour 1) ;
14. Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique ;
15. Trouble neuromusculaire concomitant associé au potentiel d'élévation de la créatine kinase (CK) (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale ;
16. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ;

17. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade ≥ 2),
    2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par MUGA ou ECHO,
    3. Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique persistante ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré le traitement en cours,
    4. Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou de fibrillation auriculaire,
    5. bradycardie de repos cliniquement significative,
    6. Angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du traitement à l'étude,
    7. Infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du traitement à l'étude,
    8. Intervalle QT moyen en triple corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la valeur de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec,
18. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption des traitements à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle) ;
19. Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou chirurgie) ≤ 12 mois avant le début du traitement à l'étude la première dose du traitement à l'étude (jour 1) ;
20. Événement thromboembolique (par ex. y compris les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose veineuse profonde ou l'embolie pulmonaire) sauf la thrombose veineuse liée au cathéter ≤ 12 semaines avant le début du traitement de l'étude (Jour 1) ; Remarque : les participants présentant des événements thromboemboliques liés au cathéter sont autorisés ;
21. Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le participant inapproprié pour l'étude ;
22. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire β-hCG positif (> 5 mUI/mL);
23. Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du traitement à l'étude ou à ses excipients ;
24. Participation continue/active à un autre essai clinique interventionnel ;
25. A participé à un autre essai clinique avec l'administration d'un produit expérimental dans les 4 semaines, ou cinq fois la demi-vie du produit expérimental, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude (Jour 1) ;
26. Est un membre de la famille de l'investigateur ou tout associé, collègue et employé aidant à la conduite de l'étude (secrétaire, infirmière, technicien…).