Onderzoek naar leverfunctiestoornis van Encorafenib in combinatie met binimetinib bij BRAF-melanoom

Inclusiecriteria

Deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;
2. Mannelijke of vrouwelijke deelnemer, ≥ 18 jaar;
3. Histologisch/cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde solide tumoren;
4. Aanwezigheid van BRAF V600E- of V600K-mutatie in tumorweefsel voorafgaand aan rekrutering, zoals eerder bepaald met behulp van een lokale test op enig moment voorafgaand aan de screening - Alleen PCR- en NGS-gebaseerde lokale testresultaten zijn acceptabel;
5. Bewijs van meetbare of niet-meetbare laesies zoals gedetecteerd door radiologische of fotografische methoden volgens richtlijnen op basis van Response Evaluation Criteria in solid tumors (RECIST) v. 1.1;
6. Inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor zonder voorafgaande behandeling of progressie tijdens of na eerdere systemische therapie; Opmerking: Voorafgaande therapie met een BRAF-remmer is toegestaan, behalve in het regime direct voorafgaand aan het begin van de studie. Progressie tijdens eerdere behandeling met BRAF/MEK-remmers is niet vereist;
7. Bloeddruk (BP; na 5 minuten rust in rugligging) bij screening binnen de volgende bereiken: systolisch, 90 tot 150 mm Hg, diastolisch, 50 tot 100 mm Hg;
8. ECOG PS van 0 of 1;

9. Adequate beenmerg-, orgaanfunctie- en laboratoriumparameters:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl zonder transfusies,
   3. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/L zonder transfusies,
   4. Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 3 bij screening of baseline (dag -1),
   5. Creatinine ≤ 1,5 mg/dl en berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min,

10. Leverfunctiecriteria:

    • Inclusiecriteria alleen voor deelnemers met een normale leverfunctie (groep I):

      1. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​bovengrens van normaal (ULN) bij screening en baseline (dag -1)
      2. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), gammaglutamyltransferase en alkalische fosfatase ≤ 1,5ULN bij screening en baseline (dag -1)
      3. Serum amylase <140 en lipase < 160ULN bij screening en baseline (dag -1)
    • Inclusiecriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis volgens Child-Pugh

    Alleen classificatiesysteem:

    • Groep II: Child-Pugh klasse B of matige leverfunctiestoornis (7 tot 9 punten),
    • Groep III: Child-Pugh klasse C of ernstige leverfunctiestoornis (10 tot 15 punten),
11. In staat om orale medicatie in te nemen
12. Door de Onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om het protocol (behandeling en nazorg) na te leven;
13. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten negatief worden getest op zwangerschap bij inschrijving en tijdens het onderzoek: Opmerking: negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-test (vruchtbaarheid uitgevoerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis en toestemming voor doorlopende zwangerschapstests in de urine tijdens de studie en stem ermee in om het gedurende de hele studie en tot 1 maand na de laatste toediening te blijven gebruiken. Gebruik van een effectieve anticonceptiemethode (hormonale anticonceptie of spiraaltje) beoordeeld door de onderzoeker, gedurende ten minste 2 maanden vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling, en instemming om dit naast het condoom te blijven gebruiken gedurende de gehele duur van de behandeling. studie tot 30 dagen na toediening van de laatste studiebehandeling.
14. Mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden, moeten een vasectomie ondergaan of moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken naast het feit dat hun partners een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Opmerking: voor de partner van de mannelijke deelnemer moet anticonceptie worden gebruikt vanaf het moment van toestemming tot 90 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
15. Aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde (indien van toepassing in de nationale regelgeving)

Uitsluitingscriteria

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. Een berekende Child-Pugh-score die een stoornis vertoonde om een ​​andere reden dan leverdisfunctie (bijv. kanker, cachexie);
2. Geschiedenis of symptomen van encefalopathie (graad II of erger) binnen 4 weken na dag -1 of patiënten die werden behandeld om encefalopathie onder controle te krijgen binnen 4 weken na dag -1;
3. Klinisch bewijs van ernstige ascites (NCI-CTCAE graad 3 of 4);
4. Geschiedenis van chirurgische portosystemische shunt met complicaties (d.w.z. hepatische encefalopathie, hartfalen). Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt had toegestaan ​​kunnen zijn als deze ≥1 jaar niet was gebruikt;
5. Actieve bloeding gedurende de laatste 28 dagen voorafgaand aan de dosering, waaronder varicesbloeding;
6. Antistollingstherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (dag 1);

7. Een van de volgende:

   1. Nitrosoureum of mitomycine-C binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling,
   2. Andere chemotherapie, bestralingstherapie waarbij > 30% van het bot, beenmergreserve of biologische therapie (bijv. antilichamen) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
   3. Continue of intermitterende therapieën met kleine moleculen of middelen in onderzoek binnen 5 halfwaardetijden van het middel of binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, welke van de twee het langst is,
   4. Residual Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 2 bijwerkingen van een dergelijke therapie (resterende graad 2 alopecia is toegestaan),
8. Stopzetting van eerdere behandeling met BRAF- en/of MEK-remmers vanwege ernstige, onaanvaardbare toxiciteit, waaronder linkerventrikeldisfunctie, pneumonitis/interstitiële longziekte of occlusie van de retinale ader, CK-verhoging en rabdomyolyse, uveïtis;
9. Symptomatische hersenmetastasen; Opmerking: deelnemers die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor deze aandoeningen en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten ≥ 4 weken stabiel zijn, met beeldvorming (bijv. magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of computertomografie [CT] die geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont);
10. Leptomeningeale ziekte;
11. Gebruik binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (dag 1) kruidengeneesmiddelen/supplementen of medicijnen of voedingsmiddelen die matige of sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5;
12. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv);
13. Actieve virale hepatitis (HBV-HCV) binnen 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (dag 1);
14. Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis;
15. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met het potentieel van verhoogd creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie;
16. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen);

17. Klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

    1. Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥ 2),
    2. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald met MUGA of ECHO,
    3. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks huidige therapie,
    4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire aritmieën of atriumfibrilleren,
    5. Klinisch significante bradycardie in rust,
    6. Instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling,
    7. Acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling,
    8. Gemiddeld QT-interval in drievoud gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) waarde >480 msec,
18. Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van onderzoeksbehandelingen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie);
19. Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) ≤12 maanden voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling de eerste dosis van de studiebehandeling (dag 1);
20. Trombo-embolisch voorval (bijv. inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, diepe veneuze trombose of longembolie) behalve kathetergerelateerde veneuze trombose ≤ 12 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling (dag 1); Opmerking: deelnemers met kathetergerelateerde trombo-embolische voorvallen zijn toegestaan;
21. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, ertoe zou leiden dat de deelnemer ongeschikt voor de studie;
22. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve β-hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml);
23. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een onderdeel van de onderzoeksbehandeling of hun hulpstoffen;
24. Lopende/actieve deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek;
25. heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met de toediening van een onderzoeksproduct binnen 4 weken, of vijf keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (dag 1);
26. Is een familielid van de onderzoeker of een medewerker, collega of medewerker die helpt bij de uitvoering van het onderzoek (secretaresse, verpleegkundige, technicus...).