Leverinsufficiens undersøgelse af encorafenib i kombination med binimetinib ved BRAF melanom

Inklusionskriterier

Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til tilmelding til undersøgelsen:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke;
2. Mandlig eller kvindelig deltager i alderen ≥ 18 år;
3. Histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskredne, uoperable eller metastatiske solide tumorer;
4. Tilstedeværelse af BRAF V600E- eller V600K-mutation i tumorvæv før tilmelding, som tidligere bestemt ved hjælp af en lokal test på ethvert tidspunkt før screening - Kun PCR- og NGS-baserede lokale assayresultater vil være acceptable;
5. Evidens for målbare eller ikke-målbare læsioner som påvist ved radiologiske eller fotografiske metoder i henhold til retningslinjer baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v. 1.1;
6. Ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor uden forudgående behandling eller progression på eller efter forudgående systemisk terapi; Bemærk: Forudgående behandling med en BRAF-hæmmer er tilladt undtagen i kuren umiddelbart før studiestart. Progression under forudgående behandling med BRAF/MEK-hæmmere er ikke påkrævet;
7. Blodtryk (BP; efter 5 minutters hvile i liggende stilling) ved screening inden for følgende områder: systolisk, 90 til 150 mm Hg, diastolisk, 50 til 100 mm Hg;
8. ECOG PS på 0 eller 1;

9. Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL uden transfusioner,
   3. Blodplader (PLT) ≥ 100 x 109/L uden transfusioner,
   4. International normaliseret ratio (INR) < 3 ved screening eller baseline (dag -1),
   5. Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL og beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

10. Leverfunktionskriterier:

    • Kun inklusionskriterier for deltager med normal leverfunktion (gruppe I):

      1. Total bilirubin ≤1,5 ​​øvre normalgrænse (ULN) ved screening og baseline (dag -1)
      2. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase og alkalisk fosfatase ≤ 1,5 ULN ved screening og baseline (dag -1)
      3. Serumamylase <140 og lipase < 160ULN ved screening og baseline (dag -1)
    • Inklusionskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion ifølge Child-Pugh

    Kun klassifikationssystem:

    • Gruppe II: Child-Pugh klasse B eller moderat nedsat leverfunktion (7 til 9 point),
    • Gruppe III: Child-Pugh klasse C eller alvorligt nedsat leverfunktion (10 til 15 point),
11. Kan tage oral medicin
12. Anses af efterforskeren for at have initiativ og midler til at overholde protokollen (behandling og opfølgning);
13. Kvindelig deltager i den fødedygtige alder skal testes negativ for graviditet ved optagelse og under undersøgelsen: Bemærk: Negativ serum beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) test (barsel udført inden for 72 timer før første dosis og samtykke til igangværende uringraviditetstest i løbet af undersøgelsen og aftale om at fortsætte med at bruge det under hele undersøgelsens varighed og op til 1 måned efter sidste administration. Brug af en effektiv præventionsmetode (hormonel prævention eller intra-uterin anordning) vurderet af investigator i mindst 2 måneder før den første undersøgelsesbehandlingsadministration, og aftale om at fortsætte med at bruge den ud over kondom under hele varigheden af undersøgelse gennem 30 dage efter sidste undersøgelsesbehandlingsadministration.
14. Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal enten vasektomeres eller acceptere at bruge kondom ud over at have deres partnere til at bruge en effektiv præventionsmetode. Bemærk: For partner til mandlig deltager bør prævention anvendes fra tidspunktet for samtykke til 90 dage efter sidste undersøgelsesbehandling.
15. Tilknyttet et socialsikringssystem eller er begunstiget (hvis relevant i den nationale regulering)

Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. En beregnet Child-Pugh-score, der viste svækkelse af en anden årsag end leverdysfunktion (f.eks. cancer, kakeksi);
2. Anamnese eller symptomer på encefalopati (grad II eller værre) inden for 4 uger efter dag -1 eller forsøgspersoner, der blev behandlet for at kontrollere encefalopati inden for 4 uger efter dag -1;
3. Klinisk tegn på svær ascites (NCI-CTCAE grad 3 eller 4);
4. Anamnese med kirurgisk portosystemisk shunt med komplikationer (dvs. hepatisk encefalopati, hjertesvigt). Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt kunne have været tilladt, hvis den ikke var i brug i ≥1 år;
5. Aktiv blødning i løbet af de sidste 28 dage før dosering inklusive varicealblødning;
6. Antikoagulantbehandling inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dag 1);

7. Enhver af følgende:

   1. Nitrosourea eller mitomycin-C inden for 6 uger før start af undersøgelsesbehandling,
   2. Anden kemoterapi, strålebehandling, der omfattede > 30 % af knoglemarvsreserven, eller biologisk terapi (f.eks. antistoffer) inden for 4 uger før start af studiebehandling,
   3. Kontinuerlige eller intermitterende småmolekylære terapeutika eller forsøgsmidler inden for 5 halveringstider af midlet eller inden for 2 uger før start af studiebehandlingen, alt efter hvad der er længst,
   4. Residual Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 bivirkninger af enhver sådan terapi (rest Grad 2 alopeci er tilladt),
8. Seponering af tidligere BRAF- og/eller MEK-hæmmerbehandling på grund af alvorlig, utålelig toksicitet, herunder venstre ventrikeldysfunktion, pneumonitis/interstitiel lungesygdom eller retinal veneokklusion, CK-forhøjelse og rabdomyolyse, uveitis;
9. Symptomatisk hjernemetastase; Bemærk: Deltagere, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstande, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i ≥ 4 uger, med billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT], der ikke viser aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser ved screening);
10. Leptomeningeal sygdom;
11. Brug inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dag 1) enhver form for naturlægemidler/kosttilskud eller enhver medicin eller mad, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5;
12. Human immundefekt virus (HIV) infektion;
13. Aktiv viral hepatitis (HBV-HCV) inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dag 1);
14. Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis;
15. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi;
16. Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer);

17. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder et eller flere af følgende:

    1. Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥ 2),
    2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt af MUGA eller ECHO,
    3. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg på trods af den aktuelle behandling,
    4. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller atrieflimren,
    5. Klinisk signifikant hvilebradykardi,
    6. Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling,
    7. Akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling,
    8. Gennemsnitligt tredobbelt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)-værdi >480 msek.
18. Forringet mave-tarmfunktion eller sygdom, som væsentligt kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlinger (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion);
19. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤12 måneder før start af undersøgelsesbehandling, den første dosis af undersøgelsesbehandling (dag 1);
20. Tromboembolisk hændelse (f.eks. inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose eller lungeemboli) undtagen kateterrelateret venetrombose ≤ 12 uger før start af undersøgelsesbehandling (dag 1); Bemærk: Deltagere med kateter-relaterede tromboemboliske hændelser er tilladt;
21. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, ville få deltageren til at upassende for undersøgelsen;
22. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil svangerskabsafbrydelse, bekræftet af en positiv β-hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml);
23. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent i undersøgelsesbehandlingen eller deres hjælpestoffer;
24. Løbende/aktiv deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg;
25. Har deltaget i et andet klinisk forsøg med administration af et forsøgsprodukt inden for 4 uger eller fem gange halveringstiden af ​​forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (dag 1);
26. Er et familiemedlem af efterforskeren eller en kollega, kollega og medarbejder, der hjælper med udførelsen af ​​undersøgelsen (sekretær, sygeplejerske, tekniker...).