- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04759846
Estudo de Insuficiência Hepática de Encorafenibe em Combinação com Binimetinibe em Melanoma BRAF
'Um Estudo Aberto, Multicêntrico, Fase I para Avaliar o Impacto das Insuficiências Hepáticas Moderadas e Graves na Farmacocinética e Segurança do Encorafenibe em Combinação com Binimetinibe em Pacientes Adultos com Tumores Sólidos BRAF V600 irressecáveis ou metastáticos'.
Encorafenibe em combinação com binimetinibe foi aprovado nos EUA, Europa, Austrália, Japão e Suíça para o tratamento de pacientes adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600.
O principal objetivo deste estudo é encontrar uma dose segura e eficaz de encorafenibe em combinação com binimetinibe para pacientes com mutação BRAF metastática ou melanoma irressecável com disfunção hepática (i.e. deficiência moderada ou grave).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo aberto, multicêntrico, de fase I para avaliar o impacto da insuficiência hepática moderada e grave (HI) na farmacocinética e na segurança de encorafenibe em combinação com binimetinibe, em pacientes adultos com melanoma BRAF V600 irressecável ou metastático.
Para cada participante, o período de tratamento será dividido em 2 fases:
- uma fase de avaliação de HI avaliando o impacto da insuficiência hepática após uma dose única (Dia 1) e após doses repetidas (Dia 15).
- uma fase de avaliação pós-HI: após completar a fase de avaliação HI, os participantes podem continuar o tratamento na fase de avaliação pós-HI até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os participantes com insuficiência hepática serão inscritos sequencialmente de acordo com sua gravidade. O estudo começará primeiro em participantes com função hepática normal e insuficiência hepática moderada, respectivamente.
Os participantes serão designados para um dos 3 grupos de estudo a seguir:
- Grupo com função hepática normal: 4 participantes
- Grupo com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B): 4 participantes
- Grupo com comprometimento grave (Child-Pugh Classe C): 4 participantes
Um Comitê de Revisão Interna (IRC) revisará os dados de segurança e farmacocinética do encorafenibe em combinação com binimetinibe para o grupo com função hepática normal e grupo com insuficiência hepática moderada e fará uma recomendação antes de iniciar a inscrição do grupo com insuficiência grave. O Patrocinador determinará se é seguro e viável prosseguir com o grupo com deficiência grave.
Os participantes receberão doses de tratamento de acordo com o grupo designado.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Asmaa Boudribila
- Número de telefone: +33 5 34 50 60 98
- E-mail: asmaa.boudribila@pierre-fabre.com
Estude backup de contato
- Nome: Amandine Laurans
- Número de telefone: +33 5 34 50 62 04
- E-mail: amandine.laurans@pierre-fabre.com
Locais de estudo
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Barcelona, Espanha
- all D'Hebron Insitute of Oncology
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Sevilla, Espanha, 41009
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Investigador principal:
- Luis de la Cruz
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Contato:
- Maria Candon
- Número de telefone: +34 600162731
- E-mail: mariacandon.oncomacarena@gmail.com
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Valencia, Espanha, 46014
- Hospital General de Valencia
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Investigador principal:
- Alfonso Berrocal
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Contato:
- Iris Ramos
- Número de telefone: 437635 0034963131800
- E-mail: ramos_iri@gva.es
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Contato:
- Vicente Castellano
- Número de telefone: 0034963187527
- E-mail: castellano_vic@gva.es
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Meldola, Itália, 47014
- Irccs Irst
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Investigador principal:
- Massimo Guidoboni
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Contato:
- Flavia Pagan
- Número de telefone: +39 0543 739423
- E-mail: flavia.pagan@irst.emr.it
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Contato:
- Giorgia Gentili
- Número de telefone: +39 0543 739423
- E-mail: giorgia.gentili@irst.emr.it
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Siena, Itália, 53100
- Azienda Ospedaliero
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Contato:
- Elisa Ibba
- Número de telefone: +39 0577 586056
- E-mail: elisa.ibba@ao-sienatoscana.it
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Olomouc, Tcheca, 77900
- Fakultni nemocnice Olomouc
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Contato:
- Pavla Pickova
- Número de telefone: +420 588 443 895
- E-mail: pavla.pickova@fnol.cz
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Praha, Tcheca, 10034
- Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
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Contato:
- Barbora Roudnicka
- Número de telefone: +420 267 162 633
- E-mail: roudnickakh@gmail.com
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Investigador principal:
- Petr Arenberger
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão
Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:
- Consentimento informado por escrito assinado;
- Participante do sexo masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos;
- Diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado de tumores sólidos localmente avançados, irressecáveis ou metastáticos;
- Presença de mutação BRAF V600E ou V600K no tecido tumoral antes da inscrição, conforme previamente determinado usando um teste local a qualquer momento antes da triagem - Somente resultados de ensaios locais baseados em PCR e NGS serão aceitáveis;
- Evidência de lesões mensuráveis ou não mensuráveis detectadas por métodos radiológicos ou fotográficos de acordo com as diretrizes baseadas nos Critérios de Avaliação de Resposta em tumores sólidos (RECIST) v. 1.1;
- Tumor sólido localmente avançado ou metastático irressecável sem tratamento prévio ou progressão durante ou após terapia sistêmica prévia; Nota: A terapia anterior com um inibidor de BRAF é permitida, exceto no regime imediatamente anterior à entrada no estudo. A progressão durante o tratamento anterior com inibidor de BRAF/MEK não é necessária;
- Pressão arterial (PA; após 5 minutos de repouso na posição supina) na triagem nas seguintes faixas: sistólica, 90 a 150 mm Hg, diastólica, 50 a 100 mm Hg;
- ECOG PS de 0 ou 1;
Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
- Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sem transfusões,
- Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sem transfusões,
- Razão normalizada internacional (INR) <3 na triagem ou linha de base (Dia -1),
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL e depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min,
Critérios de função hepática:
Critérios de inclusão apenas para participantes com função hepática normal (grupo I):
- Bilirrubina total ≤1,5 limite superior do normal (LSN) na triagem e linha de base (Dia -1)
- Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transferase e fosfatase alcalina ≤ 1,5 LSN na triagem e linha de base (Dia -1)
- Amilase sérica <140 e lipase < 160ULN na triagem e linha de base (Dia -1)
- Critérios de inclusão para participantes com insuficiência hepática de acordo com Child-Pugh
Sistema de classificação apenas:
- Grupo II: Child-Pugh Classe B ou insuficiência hepática moderada (7 a 9 pontos),
- Grupo III: Child-Pugh Classe C ou insuficiência hepática grave (10 a 15 pontos),
- Capaz de tomar medicamentos orais
- Considerado pelo Investigador como tendo a iniciativa e os meios para o cumprimento do protocolo (tratamento e acompanhamento);
- Participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter teste de gravidez negativo no momento da inscrição e durante o estudo: Nota: Teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) sérico negativo (gravidez realizada dentro de 72 horas antes da primeira dose e consentimento para testes de gravidez contínuos na urina durante o curso do estudo e concordância em continuar a usá-lo durante toda a duração do estudo e até 1 mês após a última administração. Uso de um método eficaz de contracepção (contracepção hormonal ou dispositivo intra-uterino) avaliado pelo investigador, por pelo menos 2 meses antes da administração do primeiro tratamento do estudo, e concordância em continuar usando-o além do preservativo durante toda a duração do estudo até 30 dias após a administração do último tratamento do estudo.
- Participantes do sexo masculino com parceiros em idade reprodutiva devem ser vasectomizados ou concordar em usar preservativo, além de fazer com que seus parceiros usem um método eficaz de contracepção. Nota: Para o parceiro do participante do sexo masculino, a contracepção deve ser empregada desde o momento do consentimento até 90 dias após a administração do último tratamento do estudo.
- Inscrito num sistema de segurança social ou beneficiário (se aplicável na regulamentação nacional)
Critério de exclusão
Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inscrição no estudo:
- Um escore calculado de Child-Pugh que mostrou comprometimento por uma razão diferente da disfunção hepática (por exemplo, câncer, caquexia);
- História ou sintomas de encefalopatia (Grau II ou pior) dentro de 4 semanas do Dia -1 ou indivíduos que foram tratados para controlar a encefalopatia dentro de 4 semanas do Dia -1;
- Evidência clínica de ascite grave (NCI-CTCAE grau 3 ou 4);
- História de shunt portossistêmico cirúrgico com complicações (ou seja, encefalopatia hepática, insuficiência cardíaca). O shunt portossistêmico intra-hepático transjugular poderia ter sido permitido se não fosse usado por ≥1 ano;
- Sangramento ativo durante os últimos 28 dias antes da administração, incluindo sangramento por varizes;
- Terapia anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
Qualquer um dos seguintes:
- Nitrosourea ou mitomicina-C dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo,
- Outra quimioterapia, radioterapia que incluiu > 30% do osso, reserva de medula ou terapia biológica (por exemplo, anticorpos) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo,
- Terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas ou agentes em investigação dentro de 5 meias-vidas do agente ou dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, o que for mais longo,
- Critérios Residuais de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 2 efeitos colaterais de qualquer terapia (alopecia residual Grau 2 é permitida),
- Interrupção do tratamento anterior com BRAF e/ou inibidor de MEK devido a toxicidade grave e intolerável, incluindo disfunção ventricular esquerda, pneumonite/doença pulmonar intersticial ou oclusão da veia retiniana, elevação de CK e rabdomiólise, uveíte;
- Metástase cerebral sintomática; Nota: Os participantes previamente tratados ou não tratados para essas condições que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis por ≥ 4 semanas, com imagem (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC] demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem);
- doença leptomeníngea;
- Usar, dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1), quaisquer medicamentos/suplementos fitoterápicos ou quaisquer medicamentos ou alimentos que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4/5;
- Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
- Hepatite viral ativa (HBV-HCV) dentro de 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
- História conhecida de pancreatite aguda ou crônica;
- Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal;
- História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade);
Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
- Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association),
- Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) < 50% conforme determinado por MUGA ou ECO,
- Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual,
- História ou presença de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial clinicamente significativas,
- Bradicardia de repouso clinicamente significativa,
- Angina de peito instável ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo,
- Infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo,
- Intervalo QT triplicado médio corrigido para frequência cardíaca usando o valor da fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms,
- Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado);
- Histórico de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤12 meses antes de iniciar o tratamento do estudo a primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
- Evento tromboembólico (por ex. incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), exceto trombose venosa relacionada ao cateter ≤ 12 semanas antes do início do tratamento do estudo (Dia 1); Observação: são permitidos participantes com eventos tromboembólicos relacionados ao cateter;
- Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o participante inadequado para o estudo;
- Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial de β-hCG positivo (> 5 mIU/mL);
- Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente do tratamento do estudo ou seus excipientes;
- Participação ativa/contínua em outro ensaio clínico intervencionista;
- Participou de outro ensaio clínico com a administração de um produto experimental dentro de 4 semanas, ou cinco vezes a meia-vida do produto experimental, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
- Seja um membro da família do Investigador ou qualquer associado, colega e funcionário que auxilie na condução do estudo (secretária, enfermeira, técnica...).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: Grupo com função hepática normal
Função hepática normal
|
As doses administradas a pacientes com função hepática normal serão as mesmas que as doses comercializadas recomendadas
Outros nomes:
Uma dose menor do que a dose aprovada para pacientes com função hepática normal foi definida
Outros nomes:
|
Experimental: Grupo com insuficiência hepática moderada
Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B)
|
As doses administradas a pacientes com função hepática normal serão as mesmas que as doses comercializadas recomendadas
Outros nomes:
Uma dose menor do que a dose aprovada para pacientes com função hepática normal foi definida
Outros nomes:
|
Experimental: Grupo com deficiência grave
Deficiência grave (Child-Pugh Classe C)
|
As doses administradas a pacientes com função hepática normal serão as mesmas que as doses comercializadas recomendadas
Outros nomes:
Uma dose menor do que a dose aprovada para pacientes com função hepática normal foi definida
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Encorafenibe Cmáx
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Concentração plasmática máxima observada de encorafenib expressa como concentrações totais e não ligadas
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Encorafenibe AUCúltimo
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável de encorafenib expressa como concentrações totais e não ligadas
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Encorafenibe AUC(0-inf)
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 ao infinito de encorafenib expressa como concentrações totais e não ligadas
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Tmáx
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Tempo para atingir a concentração plasmática máxima de encorafenib e seu metabólito (LHY746) e binimetinib e seu metabólito ativo (AR00426032)
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
T1/2
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Meia-vida plasmática de fase terminal de encorafenibe e binimetinibe e seus metabólitos
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
CL/F
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Depuração corporal total aparente de encorafenibe e binimetinibe e seus metabólitos como concentrações totais e não ligadas
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Vz/F
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Volume aparente de distribuição na fase terminal de encorafenibe e binimetinibe e seus metabólitos como concentrações totais e não ligadas
|
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
|
Cmin
Prazo: Derivado no Dia1 e Dia15
|
Concentração plasmática mínima observada de encorafenibe e seu metabólito (LHY746) e binimetinibe e seu metabólito ativo (AR00426032) expressa como concentrações total e não ligada
|
Derivado no Dia1 e Dia15
|
MRCmax
Prazo: Derivado no Dia1 e Dia15
|
Razão metabólica de Cmax de LHY746 para Cmax de encorafenib, Razão metabólica de Cmax de AR00426032 para Cmax de binimetinib corrigida para pesos moleculares
|
Derivado no Dia1 e Dia15
|
MRAUC
Prazo: Derivado no Dia1 e Dia15
|
Razão metabólica de AUC de LHY746 para AUC de encorafenibe, Razão metabólica de AUC de AR00426032 para AUC de binimetinibe corrigida para pesos moleculares
|
Derivado no Dia1 e Dia15
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Petr Arenberger, Fakultni Nemocnice Kralovske Vinohrady, Czech Republic
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- W00090GE101
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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