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Estudo de Insuficiência Hepática de Encorafenibe em Combinação com Binimetinibe em Melanoma BRAF

17 de fevereiro de 2023 atualizado por: Pierre Fabre Medicament

'Um Estudo Aberto, Multicêntrico, Fase I para Avaliar o Impacto das Insuficiências Hepáticas Moderadas e Graves na Farmacocinética e Segurança do Encorafenibe em Combinação com Binimetinibe em Pacientes Adultos com Tumores Sólidos BRAF V600 irressecáveis ​​ou metastáticos'.

Encorafenibe em combinação com binimetinibe foi aprovado nos EUA, Europa, Austrália, Japão e Suíça para o tratamento de pacientes adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600.

O principal objetivo deste estudo é encontrar uma dose segura e eficaz de encorafenibe em combinação com binimetinibe para pacientes com mutação BRAF metastática ou melanoma irressecável com disfunção hepática (i.e. deficiência moderada ou grave).

Visão geral do estudo

Descrição detalhada

Este é um estudo aberto, multicêntrico, de fase I para avaliar o impacto da insuficiência hepática moderada e grave (HI) na farmacocinética e na segurança de encorafenibe em combinação com binimetinibe, em pacientes adultos com melanoma BRAF V600 irressecável ou metastático.

Para cada participante, o período de tratamento será dividido em 2 fases:

  • uma fase de avaliação de HI avaliando o impacto da insuficiência hepática após uma dose única (Dia 1) e após doses repetidas (Dia 15).
  • uma fase de avaliação pós-HI: após completar a fase de avaliação HI, os participantes podem continuar o tratamento na fase de avaliação pós-HI até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os participantes com insuficiência hepática serão inscritos sequencialmente de acordo com sua gravidade. O estudo começará primeiro em participantes com função hepática normal e insuficiência hepática moderada, respectivamente.

Os participantes serão designados para um dos 3 grupos de estudo a seguir:

  • Grupo com função hepática normal: 4 participantes
  • Grupo com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B): 4 participantes
  • Grupo com comprometimento grave (Child-Pugh Classe C): 4 participantes

Um Comitê de Revisão Interna (IRC) revisará os dados de segurança e farmacocinética do encorafenibe em combinação com binimetinibe para o grupo com função hepática normal e grupo com insuficiência hepática moderada e fará uma recomendação antes de iniciar a inscrição do grupo com insuficiência grave. O Patrocinador determinará se é seguro e viável prosseguir com o grupo com deficiência grave.

Os participantes receberão doses de tratamento de acordo com o grupo designado.

Tipo de estudo

Intervencional

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

      • Barcelona, Espanha
        • all D'Hebron Insitute of Oncology
      • Sevilla, Espanha, 41009
        • Hospital Universitario Virgen Macarena
        • Investigador principal:
          • Luis de la Cruz
        • Contato:
      • Valencia, Espanha, 46014
        • Hospital General de Valencia
        • Investigador principal:
          • Alfonso Berrocal
        • Contato:
        • Contato:
      • Meldola, Itália, 47014
      • Siena, Itália, 53100
      • Olomouc, Tcheca, 77900
        • Fakultni nemocnice Olomouc
        • Contato:
      • Praha, Tcheca, 10034
        • Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Petr Arenberger

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

  1. Consentimento informado por escrito assinado;
  2. Participante do sexo masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos;
  3. Diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado de tumores sólidos localmente avançados, irressecáveis ​​ou metastáticos;
  4. Presença de mutação BRAF V600E ou V600K no tecido tumoral antes da inscrição, conforme previamente determinado usando um teste local a qualquer momento antes da triagem - Somente resultados de ensaios locais baseados em PCR e NGS serão aceitáveis;
  5. Evidência de lesões mensuráveis ​​ou não mensuráveis ​​detectadas por métodos radiológicos ou fotográficos de acordo com as diretrizes baseadas nos Critérios de Avaliação de Resposta em tumores sólidos (RECIST) v. 1.1;
  6. Tumor sólido localmente avançado ou metastático irressecável sem tratamento prévio ou progressão durante ou após terapia sistêmica prévia; Nota: A terapia anterior com um inibidor de BRAF é permitida, exceto no regime imediatamente anterior à entrada no estudo. A progressão durante o tratamento anterior com inibidor de BRAF/MEK não é necessária;
  7. Pressão arterial (PA; após 5 minutos de repouso na posição supina) na triagem nas seguintes faixas: sistólica, 90 a 150 mm Hg, diastólica, 50 a 100 mm Hg;
  8. ECOG PS de 0 ou 1;
  9. Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    2. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL sem transfusões,
    3. Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sem transfusões,
    4. Razão normalizada internacional (INR) <3 na triagem ou linha de base (Dia -1),
    5. Creatinina ≤ 1,5 mg/dL e depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min,
  10. Critérios de função hepática:

    • Critérios de inclusão apenas para participantes com função hepática normal (grupo I):

      1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​limite superior do normal (LSN) na triagem e linha de base (Dia -1)
      2. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transferase e fosfatase alcalina ≤ 1,5 LSN na triagem e linha de base (Dia -1)
      3. Amilase sérica <140 e lipase < 160ULN na triagem e linha de base (Dia -1)
    • Critérios de inclusão para participantes com insuficiência hepática de acordo com Child-Pugh

    Sistema de classificação apenas:

    • Grupo II: Child-Pugh Classe B ou insuficiência hepática moderada (7 a 9 pontos),
    • Grupo III: Child-Pugh Classe C ou insuficiência hepática grave (10 a 15 pontos),
  11. Capaz de tomar medicamentos orais
  12. Considerado pelo Investigador como tendo a iniciativa e os meios para o cumprimento do protocolo (tratamento e acompanhamento);
  13. Participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter teste de gravidez negativo no momento da inscrição e durante o estudo: Nota: Teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) sérico negativo (gravidez realizada dentro de 72 horas antes da primeira dose e consentimento para testes de gravidez contínuos na urina durante o curso do estudo e concordância em continuar a usá-lo durante toda a duração do estudo e até 1 mês após a última administração. Uso de um método eficaz de contracepção (contracepção hormonal ou dispositivo intra-uterino) avaliado pelo investigador, por pelo menos 2 meses antes da administração do primeiro tratamento do estudo, e concordância em continuar usando-o além do preservativo durante toda a duração do estudo até 30 dias após a administração do último tratamento do estudo.
  14. Participantes do sexo masculino com parceiros em idade reprodutiva devem ser vasectomizados ou concordar em usar preservativo, além de fazer com que seus parceiros usem um método eficaz de contracepção. Nota: Para o parceiro do participante do sexo masculino, a contracepção deve ser empregada desde o momento do consentimento até 90 dias após a administração do último tratamento do estudo.
  15. Inscrito num sistema de segurança social ou beneficiário (se aplicável na regulamentação nacional)

Critério de exclusão

Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inscrição no estudo:

  1. Um escore calculado de Child-Pugh que mostrou comprometimento por uma razão diferente da disfunção hepática (por exemplo, câncer, caquexia);
  2. História ou sintomas de encefalopatia (Grau II ou pior) dentro de 4 semanas do Dia -1 ou indivíduos que foram tratados para controlar a encefalopatia dentro de 4 semanas do Dia -1;
  3. Evidência clínica de ascite grave (NCI-CTCAE grau 3 ou 4);
  4. História de shunt portossistêmico cirúrgico com complicações (ou seja, encefalopatia hepática, insuficiência cardíaca). O shunt portossistêmico intra-hepático transjugular poderia ter sido permitido se não fosse usado por ≥1 ano;
  5. Sangramento ativo durante os últimos 28 dias antes da administração, incluindo sangramento por varizes;
  6. Terapia anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
  7. Qualquer um dos seguintes:

    1. Nitrosourea ou mitomicina-C dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo,
    2. Outra quimioterapia, radioterapia que incluiu > 30% do osso, reserva de medula ou terapia biológica (por exemplo, anticorpos) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo,
    3. Terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas ou agentes em investigação dentro de 5 meias-vidas do agente ou dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, o que for mais longo,
    4. Critérios Residuais de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 2 efeitos colaterais de qualquer terapia (alopecia residual Grau 2 é permitida),
  8. Interrupção do tratamento anterior com BRAF e/ou inibidor de MEK devido a toxicidade grave e intolerável, incluindo disfunção ventricular esquerda, pneumonite/doença pulmonar intersticial ou oclusão da veia retiniana, elevação de CK e rabdomiólise, uveíte;
  9. Metástase cerebral sintomática; Nota: Os participantes previamente tratados ou não tratados para essas condições que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por ≥ 4 semanas, com imagem (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC] demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem);
  10. doença leptomeníngea;
  11. Usar, dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1), quaisquer medicamentos/suplementos fitoterápicos ou quaisquer medicamentos ou alimentos que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4/5;
  12. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
  13. Hepatite viral ativa (HBV-HCV) dentro de 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
  14. História conhecida de pancreatite aguda ou crônica;
  15. Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal;
  16. História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade);
  17. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association),
    2. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) < 50% conforme determinado por MUGA ou ECO,
    3. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual,
    4. História ou presença de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial clinicamente significativas,
    5. Bradicardia de repouso clinicamente significativa,
    6. Angina de peito instável ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo,
    7. Infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo,
    8. Intervalo QT triplicado médio corrigido para frequência cardíaca usando o valor da fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms,
  18. Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado);
  19. Histórico de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤12 meses antes de iniciar o tratamento do estudo a primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
  20. Evento tromboembólico (por ex. incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), exceto trombose venosa relacionada ao cateter ≤ 12 semanas antes do início do tratamento do estudo (Dia 1); Observação: são permitidos participantes com eventos tromboembólicos relacionados ao cateter;
  21. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o participante inadequado para o estudo;
  22. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial de β-hCG positivo (> 5 mIU/mL);
  23. Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente do tratamento do estudo ou seus excipientes;
  24. Participação ativa/contínua em outro ensaio clínico intervencionista;
  25. Participou de outro ensaio clínico com a administração de um produto experimental dentro de 4 semanas, ou cinco vezes a meia-vida do produto experimental, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1);
  26. Seja um membro da família do Investigador ou qualquer associado, colega e funcionário que auxilie na condução do estudo (secretária, enfermeira, técnica...).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Grupo com função hepática normal
Função hepática normal
As doses administradas a pacientes com função hepática normal serão as mesmas que as doses comercializadas recomendadas
Outros nomes:
  • Braftovi + Mektovi
Uma dose menor do que a dose aprovada para pacientes com função hepática normal foi definida
Outros nomes:
  • Braftovi + Mektovi
Experimental: Grupo com insuficiência hepática moderada
Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B)
As doses administradas a pacientes com função hepática normal serão as mesmas que as doses comercializadas recomendadas
Outros nomes:
  • Braftovi + Mektovi
Uma dose menor do que a dose aprovada para pacientes com função hepática normal foi definida
Outros nomes:
  • Braftovi + Mektovi
Experimental: Grupo com deficiência grave
Deficiência grave (Child-Pugh Classe C)
As doses administradas a pacientes com função hepática normal serão as mesmas que as doses comercializadas recomendadas
Outros nomes:
  • Braftovi + Mektovi
Uma dose menor do que a dose aprovada para pacientes com função hepática normal foi definida
Outros nomes:
  • Braftovi + Mektovi

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Encorafenibe Cmáx
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Concentração plasmática máxima observada de encorafenib expressa como concentrações totais e não ligadas
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Encorafenibe AUCúltimo
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável de encorafenib expressa como concentrações totais e não ligadas
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Encorafenibe AUC(0-inf)
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 ao infinito de encorafenib expressa como concentrações totais e não ligadas
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Tmáx
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Tempo para atingir a concentração plasmática máxima de encorafenib e seu metabólito (LHY746) e binimetinib e seu metabólito ativo (AR00426032)
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
T1/2
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Meia-vida plasmática de fase terminal de encorafenibe e binimetinibe e seus metabólitos
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
CL/F
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Depuração corporal total aparente de encorafenibe e binimetinibe e seus metabólitos como concentrações totais e não ligadas
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Vz/F
Prazo: Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Volume aparente de distribuição na fase terminal de encorafenibe e binimetinibe e seus metabólitos como concentrações totais e não ligadas
Dia 1 e Dia 15: 0-8 horas após a dose
Cmin
Prazo: Derivado no Dia1 e Dia15
Concentração plasmática mínima observada de encorafenibe e seu metabólito (LHY746) e binimetinibe e seu metabólito ativo (AR00426032) expressa como concentrações total e não ligada
Derivado no Dia1 e Dia15
MRCmax
Prazo: Derivado no Dia1 e Dia15
Razão metabólica de Cmax de LHY746 para Cmax de encorafenib, Razão metabólica de Cmax de AR00426032 para Cmax de binimetinib corrigida para pesos moleculares
Derivado no Dia1 e Dia15
MRAUC
Prazo: Derivado no Dia1 e Dia15
Razão metabólica de AUC de LHY746 para AUC de encorafenibe, Razão metabólica de AUC de AR00426032 para AUC de binimetinibe corrigida para pesos moleculares
Derivado no Dia1 e Dia15

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Investigadores

  • Investigador principal: Petr Arenberger, Fakultni Nemocnice Kralovske Vinohrady, Czech Republic

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

21 de janeiro de 2021

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de maio de 2023

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de maio de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

21 de dezembro de 2020

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

15 de fevereiro de 2021

Primeira postagem (Real)

18 de fevereiro de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

21 de fevereiro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

17 de fevereiro de 2023

Última verificação

1 de fevereiro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Ensaios clínicos em Encorafenibe + Binimetinibe

3
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