BRAFメラノーマにおけるビニメチニブと組み合わせたエンコラフェニブの肝障害研究

包含基準

参加者は、研究への登録資格を得るために、以下の選択基準をすべて満たす必要があります。

1. 署名済みの書面によるインフォームド コンセント;
2. -18歳以上の男性または女性の参加者;
3. -組織学的/細胞学的に確認された局所進行性、切除不能または転移性固形腫瘍の診断;
4. -スクリーニング前の任意の時点でローカルテストを使用して以前に決定された、登録前の腫瘍組織におけるBRAF V600EまたはV600K変異の存在 - PCRおよびNGSベースのローカルアッセイの結果のみが許容されます。
5. -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v。1.1に基づくガイドラインに従って、放射線学的または写真的方法によって検出された測定可能または測定不可能な病変の証拠。
6. 切除不能な局所進行性または転移性固形腫瘍で、以前の全身療法中またはその後に以前の治療または進行がないもの;注: BRAF 阻害剤による前治療は、研究登録直前のレジメンを除いて許可されています。 以前の BRAF/MEK 阻害剤治療中の進行は必要ありません。
7. -スクリーニング時の血圧（BP;仰臥位で5分間安静にした後）が次の範囲内：収縮期、90〜150 mm Hg、拡張期、50〜100 mm Hg。
8. 0または1のECOG PS;

9. 適切な骨髄、臓器機能および検査パラメータ:

   1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L、
   2. 輸血なしでヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL、
   3. -血小板（PLT）が輸血なしで100 x 109 / L以上、
   4. -スクリーニング時またはベースライン時（-1日目）の国際正規化比（INR）<3、
   5. -クレアチニン≤1.5 mg / dLおよび計算されたクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gaultに従って決定）≥50 mL /分、

10. 肝機能基準：

    • 肝機能が正常な参加者の選択基準 (グループ I) のみ :

      1. -スクリーニングおよびベースラインでの総ビリルビン≤1.5の正常上限（ULN）（-1日目）
      2. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼがスクリーニング時およびベースラインで≤1.5ULN（-1日目）
      3. -スクリーニングおよびベースラインでの血清アミラーゼ<140およびリパーゼ<160ULN（-1日目）
    • Child-Pughによる肝障害のある参加者の包含基準

    分類システムのみ:

    • グループ II: Child-Pugh クラス B または中等度の肝障害 (7 ～ 9 点)、
    • グループ III: Child-Pugh クラス C または重度の肝障害 (10 ～ 15 点)、
11. 経口薬を服用できる
12. -治験責任医師が、プロトコルに準拠するためのイニシアチブと手段を持っていると見なした（治療とフォローアップ）;
13. -出産の可能性のある女性参加者は、登録時および研究中に妊娠について陰性であることを検査する必要があります。研究の過程で、そして研究の全期間中、そして最後の投与から最大1ヶ月までそれを使用し続けることに同意する. -最初の研究治療投与の少なくとも2か月前に、研究者によって評価された効果的な避妊方法（ホルモン避妊薬または子宮内避妊器具）の使用、およびコンドームに加えてそれを使用し続けることに同意する全期間中最後の研究治療投与後30日までの研究。
14. 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性参加者は、精管切除を受けるか、パートナーに効果的な避妊方法を使用させることに加えて、コンドームの使用に同意する必要があります。 注：男性参加者のパートナーの場合、同意時から最後の研究治療投与後90日まで避妊を採用する必要があります。
15. 社会保障制度に加入している、または受給者である (国の規則で該当する場合)

除外基準

次の基準のいずれかを満たす参加者は、研究への登録資格がありません。

1. 計算されたChild-Pughスコアで、肝機能障害以外の理由（がん、悪液質など）による機能障害を示した;
2. -1日目から4週間以内の脳症（グレードII以上）の病歴または症状、または-1日目から4週間以内に脳症を制御するために治療を受けた被験者;
3. -重度の腹水の臨床的証拠（NCI-CTCAEグレード3または4）;
4. -合併症を伴う外科的門脈体循環シャントの病歴（すなわち、肝性脳症、心不全）。 経頸静脈肝内門脈体循環シャントは、1 年以上使用されていなければ許可された可能性があります。
5. -静脈瘤出血を含む、投与前の最後の28日間の活発な出血;
6. -研究治療の最初の投与前の7日以内の抗凝固療法（1日目）;

7. 次のいずれか:

   1. -研究治療の開始前6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC、
   2. 他の化学療法、骨の30％以上を含む放射線療法、骨髄予備、または生物学的療法（例：抗体） 研究治療開始前の4週間以内、
   3. -継続的または断続的な低分子治療薬または治験薬の5半減期以内、または研究治療開始前の2週間以内のいずれか長い方、
   4. -有害事象の残留共通用語基準（CTCAE）そのような治療のグレード2の副作用（残留グレード2の脱毛症は許可されています）、
8. -左心室機能障害、肺炎/間質性肺疾患、または網膜静脈閉塞、CK上昇および横紋筋融解症、ブドウ膜炎を含む重度の耐え難い毒性による以前のBRAFおよび/またはMEK阻害剤治療の中止;
9. 症候性脳転移;注：コルチコステロイドおよび抗てんかん療法の非存在下で無症候性であるこれらの状態に対して以前に治療または未治療の参加者は許可されます。 -脳転移は、画像検査で4週間以上安定している必要があります（例：磁気共鳴画像法[MRI]またはコンピューター断層撮影法[CT]で、スクリーニング時に進行性脳転移の現在の証拠がないことを示しています）。
10. 軟髄膜疾患;
11. 研究治療の最初の投与の2週間前（1日目）に、CYP3A4 / 5の中程度または強力な阻害剤または誘導剤であるハーブ薬/サプリメント、または薬または食品を使用します。
12. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染;
13. -研究治療の最初の投与前1か月以内の活動性ウイルス性肝炎（HBV-HCV）（1日目）;
14. -急性または慢性膵炎の既知の病歴;
15. -クレアチンキナーゼ（CK）の上昇の可能性に関連する同時神経筋障害（例、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症;
16. -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）;

17. -次のいずれかを含む臨床的に重要な心疾患：

    1. -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード2以上）、
    2. -MUGAまたはECHOによって決定される左室駆出率（LVEF）<50％、
    3. -現在の治療にもかかわらず、収縮期血圧が150 mmHg以上または拡張期血圧が100 mmHg以上であると定義される制御されていない高血圧、
    4. -臨床的に重要な心室性不整脈または心房細動の病歴または存在、
    5. 臨床的に重要な安静時徐脈、
    6. -治験開始前の不安定狭心症≤3か月、
    7. -研究治療開始前の急性心筋梗塞≤3か月、
    8. フリデリシアの式 (QTcF) 値を使用して心拍数を補正した 3 通の平均 QT 間隔 >480 ミリ秒、
18. -障害のある胃腸機能または研究治療の吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）;
19. -医学的介入（免疫調節薬または免疫抑制薬または手術）を必要とする慢性炎症性腸疾患またはクローン病の病歴 研究治療を開始する前の≤12か月 研究治療の最初の投与（1日目）;
20. 血栓塞栓イベント（例： 一過性脳虚血発作、脳血管発作、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む) カテーテル関連の静脈血栓症を除く 試験治療開始の12週間前 (1日目);注: カテーテル関連の血栓塞栓イベントのある参加者は許可されます。
21. -他の重度、急性、または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、参加者を研究には不適切です。
22. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性のβ-hCG 臨床検査（> 5 mIU/mL）によって確認されます。
23. -研究治療またはその賦形剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症または禁忌;
24. 別の介入臨床試験への継続的/積極的な参加;
25. -4週間以内に治験薬を投与する別の臨床試験に参加した、または治験薬の半減期の5倍のいずれか長い方、研究治療の最初の投与前（1日目）;
26. 治験責任医師の家族、または研究の実施を支援する同僚、同僚、および従業員（秘書、看護師、技術者など）です。