手术前使用 Selpercatinib 治疗 RET 改变的甲状腺癌

纳入标准：

• RET 改变的甲状腺癌患者表现为局部晚期原发性肿瘤，影像学定义为 T3 或 T4 或侵袭性/大块淋巴结病，或复发/残留浸润性/大块淋巴结病，无论是否远处转移是否存在转移
• 签署知情同意书之日至少年满 12 岁
• 病理结果支持甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、低分化甲状腺癌或未分化甲状腺癌的临床印象。 甲状腺未分化癌的诊断可能包括符合或提示与以下相关的术语：甲状腺未分化癌、未分化癌、鳞状细胞癌；具有梭形、巨细胞或上皮特征的癌；低分化癌伴多形性，广泛坏死伴有肿瘤细胞
• 具有激活的 RET 基因改变（融合或突变）。 RET 改变结果应由具有临床实验室改进法案 (CLIA)、ISO/EIC、美国病理学家学会 (CAP) 或其他类似证明的实验室生成，这些证明明确表明肿瘤中存在 RET 改变，或机构-批准用于 RET 改变的无细胞 DNA 血液测试
• 允许使用具有抗 RET 活性的先前多激酶抑制剂 (MKI)。 应记录患者接触过的所有激酶抑制剂的具体药物、治疗持续时间、临床益处和停药原因（例如，疾病进展 [PD]、药物毒性或不耐受）
• 至少一个 RECIST 1.1 定义的可测量病变
• 手术并发症/复杂性评分为 1 至 4（中度、严重、非常严重或不可切除）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态为 0 至 2（年龄 >= 16 岁）或 Lansky 体能评分 (LPS) >= 40%（年龄 < 16 岁）且在研究注册前 2 周没有突然恶化
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL
• 血红蛋白 >= 9 g/dL (5.58 mmol/L)
• 血小板 >= 100,000/uL
• 总胆红素 =< 1.5 X 正常上限 (ULN)（具有吉尔伯特综合征病史且总胆红素必须 < 3 X ULN 的参与者除外）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 X ULN 或 < 5 X ULN（如果肝脏有肿瘤受累）
• 血清钾、钙和镁水平正常（可能正在服用补充剂）。 1 级低钙血症（校正血清钙 > 8）是可以接受的
• 愿意在试验治疗前接受肿瘤活检，除非主治医师认为活检不可行或不安全。 如果他们的肿瘤可以手术切除，受试者必须愿意最终接受手术
• 在研究参与期间能够遵守门诊治疗、实验室监测和所需的门诊就诊
• 愿意并能够提供由研究患者（或法律上可接受的代表，如果适用）签署的书面知情同意书
• 有育龄伴侣的男性或育龄女性在研究药物治疗期间和研究药物末次给药后 3 个月内使用高效避孕方法的意愿。 男性研究参与者在研究治疗期间以及最后一剂 selpercatinib 后的 6 个月内应避免捐精

笔记：

• 除非当地法规不允许，否则有生育能力的女性禁欲（如果这是完全禁欲，作为其首选和通常的生活方式）或处于同性关系中（作为其首选和通常生活方式的一部分）必须同意继续禁欲或保持同性关系而不与男性发生性关系。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）、仅在试验期间宣布禁欲和戒断都不是可接受的避孕方法

• 绝经后妇女将被定义为在没有其他医疗原因的情况下 12 个月没有月经。 男性不育将被定义为仅通过手术绝育的男性。 对于有妊娠伴侣的男性患者，应使用避孕套避孕。 对于有未怀孕且有生育潜力的女性伴侣和有生育潜力的女性的男性患者，建议采用以下节育方法之一，如果持续和正确使用，每年的失败率低于 1%：

  • 口服、阴道内或经皮给药抑制排卵相关的雌激素和黄体酮联合激素避孕药
  • 与排卵抑制相关的仅含黄体酮的激素避孕药，口服、注射或植入
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 宫内激素释放系统 (IUS)
  • 双侧输卵管阻塞
  • 输精管结扎伴侣

  • 禁欲

    • 育龄妇女必须在筛选时记录为阴性妊娠试验（血清），然后在每个治疗周期的第 1 天进行血清或尿液妊娠试验阴性（例外：第 1 周期第 1 天 [C1D1] 之前 21 天内的妊娠试验阴性是允许）

排除标准：

• 另一种经过验证的致癌驱动因素可能导致对 selpercatinib 治疗产生耐药性（如果已知）
• 先前使用选择性 RET 抑制剂治疗（pralsetinib [BLU-667]，包括研究性选择性 RET 抑制剂 [s]）

• 在计划开始使用 selpercatinib 之前的 5 个半衰期或 3 周（以较短者为准）内进行研究药物或抗癌治疗（包括化学疗法、生物疗法或免疫疗法）

  • 例外：患有 ATC 的患者
• 不允许同时进行研究性抗癌治疗

• 在计划开始使用 selpercatinib 之前 4 周内进行过大手术（不包括血管通路的放置和诊断程序）

  • 例外：患有 ATC 的患者
• 在研究治疗的第一剂给药后 1 周内进行有限放疗以进行姑息性放疗，但接受超过 30% 骨髓放疗或大放疗的患者除外，这些放疗必须至少完成研究治疗药物首次给药前 4 周
• 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级，脱发和 2 级、先前铂类治疗相关的神经病变除外

• 有症状的原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤、转移瘤、软脑膜癌病或未经治疗的脊髓压迫

  • 例外：如果神经系统症状和 CNS 影像稳定并且类固醇剂量在第一次服用 selpercatinib 之前 14 天稳定并且 28 天没有进行 CNS 手术或放射，如果立体定向放射外科 (SRS) 则为 14 天，则患者符合条件
• 在计划开始研究治疗或延长 QT 间期（使用 Fridericia 公式校正心率 (QTcF) > 470 毫秒）之前 6 个月内患有具有临床意义的活动性心血管疾病、尖端扭转型室性心动过速或心肌梗塞病史的患者
• 有临床意义的活动性吸收不良综合征或其他可能影响药物胃肠道吸收的情况的患者
• 使用已知会导致 QTc 延长的伴随药物
• 活动性不受控制的全身细菌、病毒或真菌感染，或严重的持续并发疾病，例如不受控制的高血压（收缩压 [BP] >= 140 mmHg 或舒张压 >= 90 mmHg / CTCAE）或糖尿病，尽管进行了最佳治疗。 不需要筛查慢性病

• 不受控制的症状性甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症

  • 例外：甲状腺乳头状癌 (PTC) 患者
• 不受控制的症状性高钙血症或低钙血症
• 怀孕或哺乳

• 除惰性癌症的轻微治疗外的活动性第二恶性肿瘤

  • 例外：PTC 患者或 MEN2 中稳定的嗜铬细胞瘤患者
• 对 selpercatinib 和/或其任何辅料有严重过敏史（>= 3 级）