Selpercatinibe antes da cirurgia para o tratamento do câncer de tireoide com RET alterado

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer de tireoide alterado por RET que apresentam tumor primário localmente avançado, definido como T3 ou T4 por imagem ou doença invasiva/volumosa nodal, ou com doença recorrente/residual invasiva/volumosa nodal serão incluídos neste estudo, independentemente de serem distantes metástases estão presentes ou não
• Pelo menos 12 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Achados patológicos que dão suporte à impressão clínica de carcinoma medular de tireoide, carcinoma papilífero de tireoide, carcinoma pouco diferenciado de tireoide ou carcinoma anaplásico de tireoide. O diagnóstico de carcinoma anaplásico de tireoide pode incluir terminologia consistente ou sugestiva associada a: carcinoma anaplásico de tireoide, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma com características fusiformes, de células gigantes ou epiteliais; carcinoma pouco diferenciado com pleomorfismo, extensa necrose com células tumorais presentes
• Ter uma alteração ativadora do gene RET (fusão ou mutação). O resultado da alteração do RET deve ser gerado por um laboratório com Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), ISO/EIC, College of American Pathologists (CAP) ou outra certificação semelhante que indique claramente a presença de uma alteração do RET no tumor ou instituição. teste de sangue de DNA livre de células aprovado para alteração RET
• Inibidores multiquinase (MKIs) anteriores com atividade anti-RET são permitidos. O(s) agente(s) específico(s), a duração do tratamento, o benefício clínico e o motivo da descontinuação (por exemplo, doença progressiva [DP], toxicidade medicamentosa ou intolerância) devem ser documentados para todos os inibidores de quinase aos quais o paciente foi exposto
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1
• Pontuação de morbidade/complexidade cirúrgica de 1 a 4 (moderada, grave, muito grave ou irressecável)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (idade >= 16 anos) ou Lansky Performance Score (LPS) >= 40% (idade < 16 anos) sem deterioração súbita 2 semanas antes do registro no estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (Exceto participantes com histórico documentado de síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3 X LSN)
• Alanina Aminotransferase (ALT)/Aspartato Aminotransferase (AST) < 2,5 X LSN OU < 5 X LSN se o fígado tiver envolvimento tumoral
• Níveis séricos normais de potássio, cálcio e magnésio (pode estar recebendo suplementos). Hipocalcemia grau 1 (cálcio sérico corrigido > 8) é aceitável
• Disposto a se submeter à biópsia do tumor antes do tratamento experimental, a menos que, na opinião do médico assistente, uma biópsia não seja viável ou segura. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter à cirurgia se o tumor se tornar cirurgicamente ressecável
• Capacidade de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito assinado pelo paciente do estudo (ou representante legalmente aceitável, se aplicável)
• Vontade de homens com parceiros com potencial para engravidar ou mulheres com potencial para engravidar de usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os participantes masculinos do estudo devem abster-se de doar esperma durante o tratamento do estudo e por até 6 meses após a última dose de selpercatinibe

Observação:

• A menos que não seja permitido pelos regulamentos locais, as mulheres com potencial para engravidar em abstinência (se for abstinência total, como estilo de vida preferido e habitual) ou em um relacionamento do mesmo sexo (como parte do estilo de vida preferido e habitual) devem concordar em permanecer abstinente ou manter um relacionamento do mesmo sexo sem relações sexuais com homens. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação), declaração de abstinência apenas durante o período do estudo e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

• Uma mulher na pós-menopausa será definida como não tendo menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. A esterilidade masculina será definida como apenas homens esterilizados cirurgicamente. Para pacientes do sexo masculino com parceira grávida, um preservativo deve ser usado para contracepção. Para pacientes do sexo masculino com uma parceira não grávida com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar, recomenda-se um dos seguintes métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta:

  • Contracepção hormonal combinada de estrogênio e progesterona associada à inibição da ovulação administrada por via oral, intravaginal ou transdérmica
  • Contracepção hormonal apenas com progesterona associada à inibição da ovulação administrada por via oral, por injeção ou por implante
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
  • Oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado

  • abstinência sexual

    • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro) documentado na triagem e, em seguida, teste de gravidez de soro ou urina negativo no dia 1 de cada ciclo de tratamento (exceção: teste de gravidez negativo dentro de 21 dias antes do ciclo 1 dia 1 [C1D1] é permitido)

Critério de exclusão:

• Um driver oncogênico validado adicional que pode causar resistência ao tratamento com selpercatinibe (se conhecido)
• Tratamento prévio com inibidores seletivos de RET (pralsetinibe [BLU-667], incluindo inibidores seletivos de RET em investigação)

• Agente experimental ou terapia anticancerígena (incluindo quimioterapia, terapia biológica ou imunoterapia) dentro de 5 meias-vidas ou 3 semanas (o que for menor) antes do início planejado de selpercatinibe

  • Exceção: Pacientes com ATC
• Nenhuma terapia anticancerígena experimental concomitante é permitida

• Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular e procedimentos diagnósticos) dentro de 4 semanas antes do início planejado de selpercatinibe

  • Exceção: Pacientes com ATC
• Radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação, que deve ser concluído pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia anterior com platina

• Tumor primário sintomático do sistema nervoso central (SNC), metástases, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal não tratada

  • Exceção: Os pacientes são elegíveis se os sintomas neurológicos e as imagens do SNC estiverem estáveis ​​e a dose de esteroides estiver estável por 14 dias antes da primeira dose de selpercatinibe e nenhuma cirurgia ou radiação do SNC for realizada por 28 dias, 14 dias se radiocirurgia estereotáxica (SRS)
• Pacientes com doença cardiovascular ativa clinicamente significativa, Torsades de pointes ou história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início planejado do tratamento do estudo ou prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg
• Pacientes com síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal do medicamento
• Uso de medicação concomitante conhecida por causar prolongamento do intervalo QTc
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica descontrolada ativa ou doença intercorrente grave em andamento, como hipertensão descontrolada (pressão arterial sistólica [PA] >= 140 mmHg ou PA diastólica >= 90 mmHg por CTCAE) ou diabetes, apesar do tratamento ideal. A triagem para condições crônicas não é necessária

• Hipertireoidismo ou hipotireoidismo sintomático não controlado

  • Exceção: Pacientes com câncer papilífero de tireoide (PTC)
• Hipercalcemia ou hipocalcemia sintomática não controlada
• Gravidez ou lactação

• Segunda malignidade ativa, exceto tratamento menor de cânceres indolentes

  • Exceção: Pacientes com PTC ou pacientes com feocromocitoma estável em MEN2
• História de hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao selpercatinibe e/ou a qualquer um de seus excipientes