Selpercatinib prima dell'intervento chirurgico per il trattamento del carcinoma tiroideo alterato da RET

Criterio di inclusione:

• Saranno arruolati in questo studio i pazienti con carcinoma tiroideo alterato da RET che presentano tumore primario localmente avanzato, definito come T3 o T4 all'imaging o malattia linfonodale invasiva/bulky, o con malattia linfonodale ricorrente/residua invasiva/bulky, indipendentemente dal fatto che siano a distanza le metastasi sono presenti o meno
• Almeno 12 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Risultati patologici a supporto dell'impressione clinica di carcinoma midollare della tiroide, carcinoma papillare della tiroide, carcinoma tiroideo scarsamente differenziato o carcinoma anaplastico della tiroide. La diagnosi di carcinoma anaplastico della tiroide può includere una terminologia coerente o indicativa associata a: carcinoma anaplastico della tiroide, carcinoma indifferenziato, carcinoma squamoso; carcinoma con caratteristiche fusiformi, a cellule giganti o epiteliali; carcinoma scarsamente differenziato con pleomorfismo, necrosi estesa con presenza di cellule tumorali
• Avere un'alterazione attivante del gene RET (fusione o mutazione). Il risultato dell'alterazione RET deve essere generato da un laboratorio con Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), ISO/EIC, College of American Pathologists (CAP) o altra certificazione simile che indichi chiaramente la presenza di un'alterazione RET nel tumore o istituzionale- test del sangue del DNA libero cellulare approvato per l'alterazione RET
• Sono consentiti precedenti inibitori della multichinasi (MKI) con attività anti-RET. L'agente specifico, la durata del trattamento, il beneficio clinico e il motivo dell'interruzione (ad es. malattia progressiva [PD], tossicità del farmaco o intolleranza) devono essere documentati per tutti gli inibitori della chinasi a cui il paziente è stato esposto
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1
• Punteggio di morbilità/complessità chirurgica da 1 a 4 (moderato, grave, molto grave o non resecabile)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 (età >= 16 anni) o Lansky Performance Score (LPS) >= 40% (età < 16 anni) senza deterioramento improvviso 2 settimane prima della registrazione allo studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Piastrine >= 100.000/uL
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) (eccetto i partecipanti con una storia documentata di sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 X ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT)/Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 X ULN O < 5 X ULN se il fegato ha un coinvolgimento tumorale
• Livelli sierici normali di potassio, calcio e magnesio (possono ricevere integratori). L'ipocalcemia di grado 1 (calcemia corretta > 8) è accettabile
• - Disponibilità a sottoporsi a biopsia del tumore prima del trattamento di prova, a meno che, secondo il parere del medico curante, una biopsia non sia fattibile o sicura. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi alla fine a un intervento chirurgico se il loro tumore diventa resecabile chirurgicamente
• Capacità di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto firmato dal paziente dello studio (o rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile)
• Disponibilità di uomini con partner in età fertile o donne in età fertile a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con il farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti maschi allo studio devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di selpercatinib

Nota:

• A meno che non sia consentito dalle normative locali, le donne in età fertile che praticano l'astinenza (se si tratta di astinenza completa, come loro stile di vita preferito e abituale) o che hanno una relazione omosessuale (come parte del loro stile di vita preferito e abituale) devono accettare di rimanere astinente o rimanere in una relazione omosessuale senza rapporti sessuali con maschi. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione), la dichiarazione di astinenza solo per la durata della sperimentazione e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

• Una donna in postmenopausa sarà definita come senza mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. La sterilità maschile sarà definita solo come uomini sterilizzati chirurgicamente. Per i pazienti di sesso maschile con una partner incinta, deve essere utilizzato un preservativo per la contraccezione. Per i pazienti di sesso maschile con una partner femminile non gravida in età fertile e una donna in età fertile si raccomanda uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto:

  • Contraccezione ormonale contenente estrogeni e progesterone combinati associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, intravaginale o transdermica
  • Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, per iniezione o per impianto
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Partner vasectomizzato

  • Astinenza sessuale

    • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero) documentato allo screening e quindi test di gravidanza su siero o urina negativi al giorno 1 di ogni ciclo di trattamento (eccezione: test di gravidanza negativo entro 21 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 [C1D1] è consentito)

Criteri di esclusione:

• Un ulteriore driver oncogenico convalidato che potrebbe causare resistenza al trattamento con selpercatinib (se noto)
• Precedente trattamento con uno o più inibitori selettivi di RET (pralsetinib [BLU-667], inclusi inibitori selettivi di RET sperimentali)

• Agente sperimentale o terapia antitumorale (inclusa chemioterapia, terapia biologica o immunoterapia) entro 5 emivite o 3 settimane (qualunque sia più breve) prima dell'inizio pianificato di selpercatinib

  • Eccezione: pazienti con ATC
• Non è consentita alcuna terapia anticancro sperimentale concomitante

• Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare e le procedure diagnostiche) entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato di selpercatinib

  • Eccezione: pazienti con ATC
• Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni, che deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e di grado 2, neuropatia correlata alla precedente terapia con platino

• Tumore primitivo sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale non trattata

  • Eccezione: i pazienti sono idonei se i sintomi neurologici e l'imaging del SNC sono stabili e la dose di steroidi è stabile per 14 giorni prima della prima dose di selpercatinib e non è stata eseguita alcuna chirurgia o radioterapia del SNC per 28 giorni, 14 giorni se radiochirurgia stereotassica (SRS)
• Pazienti con malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa, torsione di punta o anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'inizio pianificato del trattamento in studio o prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec
• Pazienti con sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che può influenzare l'assorbimento gastrointestinale del farmaco
• Uso concomitante di un farmaco noto per causare il prolungamento dell'intervallo QTc
• Infezione batterica, virale o fungina sistemica attiva non controllata o grave malattia intercorrente in corso, come ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] >= 140 mmHg o PA diastolica >= 90 mmHg per CTCAE) o diabete, nonostante il trattamento ottimale. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto

• Ipertiroidismo o ipotiroidismo sintomatico non controllato

  • Eccezione: pazienti con carcinoma papillare della tiroide (PTC)
• Ipercalcemia o ipocalcemia sintomatica incontrollata
• Gravidanza o allattamento

• Seconda neoplasia attiva diversa dal trattamento minore di tumori indolenti

  • Eccezione: pazienti con PTC o pazienti con feocromocitoma stabile in MEN2
• Storia di grave ipersensibilità (>= grado 3) a selpercatinib e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti