Selpercatinib vor der Operation zur Behandlung von RET-verändertem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit RET-verändertem Schilddrüsenkrebs, die einen lokal fortgeschrittenen Primärtumor aufweisen, definiert als T3 oder T4 durch Bildgebung oder invasive/voluminöse Lymphknotenerkrankung, oder mit rezidivierender/residualer invasiver/voluminöser Lymphknotenerkrankung werden in diese Studie aufgenommen, unabhängig davon, ob sie entfernt sind Metastasen vorhanden sind oder nicht
• Mindestens 12 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Pathologische Befunde, die den klinischen Eindruck eines medullären Schilddrüsenkarzinoms, eines papillären Schilddrüsenkarzinoms, eines schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinoms oder eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms stützen. Die Diagnose eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms kann Folgendes beinhalten: anaplastisches Schilddrüsenkarzinom, undifferenziertes Karzinom, Plattenepithelkarzinom; Karzinom mit Spindel-, Riesenzell- oder Epithelmerkmalen; schlecht differenziertes Karzinom mit Pleomorphismus, ausgedehnte Nekrose mit vorhandenen Tumorzellen
• Vorliegen einer aktivierenden RET-Genveränderung (Fusion oder Mutation). Das Ergebnis der RET-Veränderung sollte von einem Labor mit Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), ISO/EIC, College of American Pathologists (CAP) oder einer anderen ähnlichen Zertifizierung stammen, die eindeutig das Vorhandensein einer RET-Veränderung im Tumor ausweist, oder institutionelle zugelassener zellfreier DNA-Bluttest für RET-Veränderungen
• Vorherige Multikinase-Inhibitoren (MKIs) mit Anti-RET-Aktivität sind erlaubt. Für alle Kinase-Inhibitoren, denen der Patient ausgesetzt war, sollten die spezifischen Wirkstoffe, die Dauer der Behandlung, der klinische Nutzen und der Grund für das Absetzen (z. B. fortschreitende Erkrankung [PD], Arzneimitteltoxizität oder Unverträglichkeit) dokumentiert werden
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
• Score für chirurgische Morbidität/Komplexität von 1 bis 4 (mäßig, schwer, sehr schwer oder inoperabel)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (Alter >= 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS) >= 40 % (Alter < 16 Jahre) ohne plötzliche Verschlechterung 2 Wochen vor Studienregistrierung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL
• Hämoglobin >= 9 g/dl (5,58 mmol/l)
• Blutplättchen >= 100.000/µL
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Teilnehmer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte, die ein Gesamtbilirubin < 3 x ULN haben müssen)
• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN ODER < 5 x ULN, wenn die Leber tumorbeteiligt ist
• Normale Kalium-, Kalzium- und Magnesiumspiegel im Serum (können Nahrungsergänzungsmittel erhalten). Hypokalzämie Grad 1 (korrigiertes Serumkalzium > 8) ist akzeptabel
• Bereit, sich vor der Studienbehandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen, es sei denn, nach Ansicht des behandelnden Arztes ist eine Biopsie nicht durchführbar oder sicher. Die Probanden müssen bereit sein, sich letztendlich einer Operation zu unterziehen, wenn ihr Tumor chirurgisch resezierbar wird
• Fähigkeit, die ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten
• Bereit und in der Lage, eine vom Studienpatienten (oder gegebenenfalls einem gesetzlich zulässigen Vertreter) unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bereitschaft von Männern mit gebärfähigen Partnern oder Frauen im gebärfähigen Alter, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Studienteilnehmer sollten während der Studienbehandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Selpercatinib-Dosis auf eine Samenspende verzichten

Notiz:

• Sofern die örtlichen Vorschriften dies nicht zulassen, müssen Frauen im gebärfähigen Alter, die abstinent sind (wenn dies eine vollständige Abstinenz ist, wie ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist) oder in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung leben (als Teil ihres bevorzugten und üblichen Lebensstils), entweder bleiben abstinent sein oder in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung ohne sexuelle Beziehungen mit Männern bleiben. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden), Abstinenzerklärung nur für die Dauer der Studie und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

• Eine postmenopausale Frau wird definiert als ohne alternative medizinische Ursache für 12 Monate ohne Menstruation. Männliche Sterilität wird definiert als nur Männer, die chirurgisch sterilisiert wurden. Bei männlichen Patienten mit einer schwangeren Partnerin sollte zur Empfängnisverhütung ein Kondom verwendet werden. Für männliche Patienten mit einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter und einer Frau im gebärfähigen Alter wird eine der folgenden Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung empfohlen:

  • Kombinierte Östrogen- und Progesteron-haltige hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs bei oraler, intravaginaler oder transdermaler Gabe
  • Hormonelle Verhütung nur mit Progesteron in Verbindung mit Ovulationshemmung oral, durch Injektion oder durch Implantat
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
  • Bilateraler Tubenverschluss
  • Vasektomieter Partner

  • Sexuelle Abstinenz

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Serum) haben, der beim Screening dokumentiert wurde, und dann einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 jedes Behandlungszyklus (Ausnahme: negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 des Zyklus 1 [C1D1] ist erlaubt)

Ausschlusskriterien:

• Ein weiterer validierter onkogener Treiber, der Resistenzen gegen die Behandlung mit Selpercatinib verursachen könnte (sofern bekannt)
• Vorherige Behandlung mit einem oder mehreren selektiven RET-Hemmern (Pralsetinib [BLU-667], einschließlich selektiver RET-Hemmer in der Erprobung)

• Prüfsubstanz oder Antikrebstherapie (einschließlich Chemotherapie, biologische Therapie oder Immuntherapie) innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) vor dem geplanten Start von Selpercatinib

  • Ausnahme: Patienten mit ATC
• Eine gleichzeitige Krebstherapie ist nicht zulässig

• Größerer chirurgischer Eingriff (mit Ausnahme der Platzierung von Gefäßzugängen und diagnostischen Verfahren) innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Selpercatinib-Behandlung

  • Ausnahme: Patienten mit ATC
• Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das mindestens abgeschlossen sein muss 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-bedingter Neuropathie

• Symptomatischer primärer Tumor des Zentralnervensystems (ZNS), Metastasen, leptomeningeale Karzinomatose oder unbehandelte Rückenmarkskompression

  • Ausnahme: Patienten sind geeignet, wenn neurologische Symptome und ZNS-Bildgebung stabil sind und die Steroiddosis für 14 Tage vor der ersten Selpercatinib-Dosis stabil ist und 28 Tage lang keine ZNS-Operation oder Bestrahlung durchgeführt wurde, 14 Tage bei stereotaktischer Radiochirurgie (SRS)
• Patienten mit klinisch signifikanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung, Torsades de Pointes oder Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung oder Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms
• Patienten mit klinisch signifikantem aktivem Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale Resorption des Arzneimittels beeinträchtigt
• Anwendung eines Begleitmedikaments, von dem bekannt ist, dass es eine QTc-Verlängerung verursacht
• Aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion oder schwerwiegende interkurrente Erkrankung, wie unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BD] >= 140 mmHg oder diastolischer BD >= 90 mmHg pro CTCAE) oder Diabetes, trotz optimaler Behandlung. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

• Unkontrollierte symptomatische Hyperthyreose oder Hypothyreose

  • Ausnahme: Patienten mit papillärem Schilddrüsenkrebs (PTC)
• Unkontrollierte symptomatische Hyperkalzämie oder Hypokalzämie
• Schwangerschaft oder Stillzeit

• Aktive Zweitmalignome außer geringfügiger Behandlung von indolenten Krebsarten

  • Ausnahme: Patienten mit PTC oder Patienten mit stabilem Phäochromozytom bei MEN2
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Selpercatinib und/oder einen seiner Hilfsstoffe