Selpercatinib antes de la cirugía para el tratamiento del cáncer de tiroides con alteración de RET

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con cáncer de tiroides alterado en RET que presenten un tumor primario localmente avanzado, definido como T3 o T4 por imagenología o enfermedad ganglionar invasiva/voluminosa, o con enfermedad ganglionar voluminosa/invasiva recurrente/residual se inscribirán en este ensayo, independientemente de si están distantes o no. las metástasis están presentes o no
• Tener al menos 12 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Hallazgos patológicos que respaldan la impresión clínica de carcinoma medular de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de tiroides pobremente diferenciado o carcinoma de tiroides anaplásico. El diagnóstico de carcinoma de tiroides anaplásico puede incluir terminología consistente o sugerente asociada con: carcinoma de tiroides anaplásico, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma con características fusiformes, de células gigantes o epiteliales; carcinoma pobremente diferenciado con pleomorfismo, necrosis extensa con presencia de células tumorales
• Tener una alteración del gen RET activador (fusión o mutación). El resultado de la alteración de RET debe ser generado por un laboratorio con la Ley de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA), ISO/EIC, Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) u otra certificación similar que indique claramente la presencia de una alteración de RET en el tumor, o institucional. prueba de sangre de ADN libre de células aprobada para la alteración de RET
• Se permiten los inhibidores de multiquinasa (MKI) previos con actividad anti-RET. Los agentes específicos, la duración del tratamiento, el beneficio clínico y el motivo de la interrupción (p. ej., enfermedad progresiva [EP], toxicidad del fármaco o intolerancia) deben documentarse para todos los inhibidores de la cinasa a los que el paciente ha estado expuesto.
• Al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1
• Puntuación de morbilidad/complejidad quirúrgica de 1 a 4 (moderada, grave, muy grave o irresecable)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (edad >= 16 años) o Lansky Performance Score (LPS) >= 40 % (edad < 16 años) sin deterioro repentino 2 semanas antes del registro del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Bilirrubina total = < 1,5 X límite superior normal (LSN) (excepto participantes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total < 3 X ULN)
• Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 X ULN O < 5 X ULN si el hígado tiene compromiso tumoral
• Niveles séricos normales de potasio, calcio y magnesio (puede estar recibiendo suplementos). La hipocalcemia de grado 1 (calcio sérico corregido > 8) es aceptable
• Estar dispuesto a someterse a una biopsia del tumor antes del tratamiento de prueba, a menos que, en opinión del médico tratante, una biopsia no sea factible o segura. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una cirugía en última instancia si su tumor se vuelve resecable quirúrgicamente.
• Capacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la duración de la participación en el estudio
• Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado por el paciente del estudio (o un representante legalmente aceptable, si corresponde)
• Disposición de hombres con parejas en edad fértil o mujeres en edad fértil para usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento con el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los participantes masculinos del estudio deben abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de selpercatinib.

Nota:

• A menos que las reglamentaciones locales no lo permitan, las mujeres en edad fértil que practican la abstinencia (si se trata de abstinencia total, como su estilo de vida preferido y habitual) o en una relación del mismo sexo (como parte de su estilo de vida preferido y habitual) deben aceptar permanecer abstinente o permanecer en una relación del mismo sexo sin relaciones sexuales con hombres. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posteriores a la ovulación), la declaración de abstinencia solo durante la duración del ensayo y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Una mujer posmenopáusica se definirá como una mujer sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. La esterilidad masculina se definirá como solo hombres esterilizados quirúrgicamente. Para pacientes masculinos con una pareja embarazada, se debe usar un condón como método anticonceptivo. Para pacientes masculinos con una pareja femenina no embarazada en edad fértil y una mujer en edad fértil, se recomienda uno de los siguientes métodos anticonceptivos con una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta:

  • Anticoncepción hormonal combinada que contiene estrógeno y progesterona asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, intravaginal o transdérmica
  • Anticoncepción hormonal de progesterona sola asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, por inyección o por implante
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • Oclusión tubárica bilateral
  • pareja vasectomizada

  • abstinencia sexual

    • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo (suero) negativa documentada en la selección y luego una prueba de embarazo negativa en suero u orina el día 1 de cada ciclo de tratamiento (excepción: prueba de embarazo negativa dentro de los 21 días anteriores al día 1 del ciclo 1 [C1D1] es permitió)

Criterio de exclusión:

• Un impulsor oncogénico validado adicional que podría causar resistencia al tratamiento con selpercatinib (si se conoce)
• Tratamiento previo con uno o más inhibidores selectivos de RET (pralsetinib [BLU-667], incluidos los inhibidores selectivos de RET en investigación)

• Agente en investigación o terapia contra el cáncer (incluida la quimioterapia, la terapia biológica o la inmunoterapia) dentro de las 5 semividas o 3 semanas (lo que sea más corto) antes del inicio planificado de selpercatinib

  • Excepción: Pacientes con ATC
• No se permite ninguna terapia anticancerígena en investigación concurrente

• Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular y procedimientos de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de selpercatinib

  • Excepción: Pacientes con ATC
• Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación en el plazo de 1 semana desde la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de los pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio, que debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino

• Tumor primario sintomático del sistema nervioso central (SNC), metástasis, carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal no tratada

  • Excepción: los pacientes son elegibles si los síntomas neurológicos y las imágenes del SNC son estables y la dosis de esteroides es estable durante 14 días antes de la primera dosis de selpercatinib y no se ha realizado cirugía o radiación del SNC durante 28 días, 14 días si se trata de radiocirugía estereotáctica (SRS)
• Pacientes con enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, Torsades de pointes o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio o prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms
• Pacientes con síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra condición que probablemente afecte la absorción gastrointestinal del fármaco
• Uso de un medicamento concomitante que se sabe que causa la prolongación del intervalo QTc
• Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa no controlada, o enfermedad intercurrente grave en curso, como hipertensión no controlada (presión arterial [PA] sistólica >= 140 mmHg o PA diastólica >= 90 mmHg por CTCAE) o diabetes, a pesar del tratamiento óptimo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

• Hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático no controlado

  • Excepción: pacientes con cáncer papilar de tiroides (PTC)
• Hipercalcemia o hipocalcemia sintomática no controlada
• Embarazo o lactancia

• Segunda neoplasia maligna activa distinta del tratamiento menor de cánceres indolentes

  • Excepción: pacientes con PTC o pacientes con feocromocitoma estable en MEN2
• Antecedentes de hipersensibilidad grave (>= grado 3) a selpercatinib y/o a alguno de sus excipientes