奥希替尼联合安罗替尼治疗晚期肺部肿瘤 (AUTOMAN)

纳入标准：

• 纳入研究对象应满足以下标准：

  1. 在任何研究特定程序之前提供知情同意。
  2. 年满 18 岁。
  3. 经组织学或细胞学证实的局部晚期/转移性NSCLC、肺腺癌（AJCC第八版TNMⅢB期至Ⅳ期），不能进行根治性手术或放疗。
  4. 世卫组织/东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-1，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命至少为 12 周。
  5. 肿瘤携带已知与 EGFR-TKI 敏感性相关的最常见 EGFR 突变之一（外显子 19 缺失；L858R），单独或与局部测试证实的其他 EGFR 突变组合。
  6. 之前没有针对其局部晚期或转移性疾病进行过全身性抗癌、EGFR-TKI 或免疫疗法治疗（活检将在诊断局部晚期/转移性疾病时进行）。
  7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1)，至少有一个病变是可测量的。
  8. 足够的骨髓储备和器官功能如下：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5x109/L（带状中性粒细胞和分段中性粒细胞），血小板 >100x109/L 和 Hb ≥90g/L。
• 肝脏：总胆红素≤正常上限（ULN）的1.5倍。
• 碱性磷酸酶、谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3.0 ULN（或在已知肝脏受累的情况下≤5 ULN）。
• 肾脏：血清肌酐≤1.5ULN，肌酐清除率（CCr）≥50mL/min 9. 有生育能力的女性患者必须采取适当的避孕措施（见限制，第 3.5 节）， 不得进行母乳喂养，并且必须在研究治疗前进行阴性妊娠试验，并在第 1 天开始给药前得到确认。 否则，他们必须有如下定义的非生育潜力的证据：
• 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
• 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后
• 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术但不是输卵管结扎术进行的不可逆手术绝育的记录 10. 男性患者必须愿意使用屏障避孕，即避孕套（见限制，第 3.5 节） 11. 可选择提供数量足以进行中央 NGS 测试的未染色、存档的肿瘤组织样本或新鲜组织和/或血液（FFPE 切片或新鲜肿瘤组织或足够数量的血液用于 NGS 分析）。

排除标准：

- 如果满足以下任何排除标准，受试者不得进入研究：

1. 非肺腺癌患者，包括肺鳞癌，或混合组织学等。

2. 用以下任何一种方法治疗：

   • 在研究药物首次给药后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）。
   • 目前正在接受（或在接受首次研究药物之前无法停止使用）药物或草药补充剂的患者，这些药物或草药补充剂已知是 CYP3A4 的有效诱导剂（至少 3 周前）（附录 B）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
   • 在化合物的五个半衰期或 3 个月内用研究药物治疗，以较长者为准。
3. 研究药物首次给药后 5 年内需要治疗的任何并发和/或其他活动性恶性肿瘤。
4. 在开始研究药物时，先前全身治疗（例如辅助化疗）大于 CTCAE 1 级的任何未解决的毒性，脱发和 2 级先前化疗引起的神经病变除外。
5. 脊髓压迫、有症状和不稳定的脑转移，已完成根治性治疗且在完成根治性治疗后至少 2 周内神经功能稳定的患者除外。 如果患者在研究治疗开始前已服用稳定剂量 2 周（14 天）并且没有临床症状，则他们可能正在服用皮质类固醇以控制脑转移。
6. 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。 不需要筛查慢性病。
7. 最近的活动性消化系统疾病，如十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等，肠穿孔、肠瘘或其他情况可能导致胃肠道出血或穿孔，这由研究者自行决定。
8. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品，或先前进行过明显的肠切除术，这将妨碍奥希替尼和安罗替尼的充分吸收。

9. 心功能评估：LVEF <50%，最近 6 个月内有 MI 病史，严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉旁路手术，或心功能不全 ≥ NYHA 2。以下任何心脏标准：

   • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒。
   • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞，间期 >250 毫秒。
   • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、电解质异常（包括：血清/血浆钾 < LLN；血清/血浆镁 < LLN；血清/血浆钙 < LLN）、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征的家族史，或一级亲属在 40 岁以下不明原因猝死，或任何已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药。
   • ILD、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据。
   • 既往同种异体骨髓移植。
   • 正在哺乳的孕妇或哺乳期妇女。
   • 有器官移植和长期免疫抑制药物治疗史。
   • 对奥希替尼或安罗替尼的活性或非活性药物或与奥希替尼或安罗替尼具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
10. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。 或调查人员自行决定的其他条件。