Прогрессирующая опухоль легких лечится осимертинибом плюс анлотинибом (AUTOMAN)

Критерии включения:

• Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

  1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
  2. Возраст не менее 18 лет.
  3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный/метастазирующий НМРЛ, аденокарцинома легкого (AJCC Eighth Edition TNM от стадии ⅢB до стадии Ⅳ), не поддающаяся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
  4. ВОЗ/Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние здоровья (PS) 0-1 без ухудшения состояния в течение предыдущих 2 недель и минимальная ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
  5. Опухоль содержит одну из наиболее распространенных мутаций EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к EGFR-TKI (делеция экзона 19; L858R) либо отдельно, либо в сочетании с другими мутациями EGFR, что подтверждается местным тестом.
  6. Никакой предшествующей системной противораковой терапии, EGFR-TKI или иммунотерапевтической терапии для их местно-распространенного или метастазирующего заболевания (биопсия будет проводиться во время диагностики местно-распространенного/метастазирующего заболевания).
  7. По крайней мере одно поражение поддается измерению на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).
  8. Адекватный резерв костного мозга и функция органов следующие:
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x109/л (палочкоядерные нейтрофилы и сегментоядерные нейтрофилы), тромбоциты >100x109/л и гемоглобин ≥90г/л.
• Печень: общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН).
• Щелочная фосфатаза, аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)≤3,0 ВГН (или ≤5 ВГН в случае известного поражения печени).
• Почки: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​ВГН, клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин 9. Пациентки детородного возраста должны использовать адекватные меры контрацепции (см. Ограничения, Раздел 3.5), не должны находиться на грудном вскармливании и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала исследуемого лечения и подтвержденный до начала приема препарата в 1-й день. В противном случае они должны иметь доказательства недетородного потенциала, как определено ниже:
• Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
• Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
• Документация необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб 10. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы (см. Ограничения, Раздел 3.5) 11. Дополнительное предоставление неокрашенных архивных образцов опухолевой ткани или свежей ткани и/или крови в количестве, достаточном для проведения центрального анализа NGS (срезы FFPE или свежая опухолевая ткань или кровь в достаточном количестве для анализа NGS).

Критерий исключения:

- Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Пациенты с нелегочной аденокарциномой, включая плоскоклеточный рак легкого или смешанную гистологию и т. д.

2. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Крупная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   • Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, известные как мощные индукторы CYP3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого) (Приложение B). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.
   • Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
3. Любое сопутствующее и/или другое активное злокачественное новообразование, требующее лечения в течение 5 лет после первой дозы исследуемого препарата.
4. Любая неустраненная токсичность от предшествующей системной терапии (например, адъювантной химиотерапии) выше, чем 1 степень CTCAE на момент начала приема исследуемого препарата, за исключением алопеции и 2 степени, нейропатии, вызванной предшествующей химиотерапией.
5. Компрессия спинного мозга, симптоматические и нестабильные метастазы в головной мозг, за исключением тех пациентов, которые завершили радикальную терапию и имеют стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель после завершения радикальной терапии. Пациенты могут принимать кортикостероиды для контроля метастазов в головной мозг, если они получали стабильную дозу в течение 2 недель (14 дней) до начала исследуемого лечения и клинически бессимптомны.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Недавнее активное заболевание пищеварительной системы, такое как язва двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, кишечная непроходимость и т. д., перфорация кишечника, кишечный свищ или другие состояния, могут привести к желудочно-кишечному кровотечению или перфорации, которые могут быть определены по усмотрению исследователей.
8. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба и анлотиниба.

9. Оценка сердечной функции: ФВ ЛЖ <50%, недавно перенесенный ИМ в течение 6 месяцев, тяжелая/нестабильная стенокардия или коронарное шунтирование, или сердечная недостаточность ≥ NYHA 2. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) >470 мс.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал >250 мсек.
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса (включая: уровень калия в сыворотке/плазме < НГН; уровень магния в сыворотке/плазме < НГН; уровень кальция в сыворотке/плазме < НГН), врожденный синдром удлиненного интервала QT. , семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у ближайших родственников или любые сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
   • Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
   • Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
   • Беременная или кормящая женщина, кормящая грудью.
   • История трансплантации органов и длительного приема иммунодепрессантов.
   • История гиперчувствительности к активному или неактивному осимертинибу или анлотинибу или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным осимертинибу или анлотинибу.
10. Решение исследователя о том, что пациенты не должны участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.; или другие условия, установленные по усмотрению следователей.