Tumeur pulmonaire avancée traitée par l'osimertinib plus l'anlotinib (AUTOMAN)

Critère d'intégration:

• Pour être inclus dans l'étude, les sujets doivent remplir les critères suivants :

  1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
  2. Âgé d'au moins 18 ans.
  3. CBNPC localement avancé/métastase confirmé histologiquement ou cytologiquement, adénocarcinome du poumon (AJCC huitième édition TNM stade ⅢB à stade Ⅳ), ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.
  4. OMS/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale d'au moins 12 semaines.
  5. La tumeur abrite l'une des mutations EGFR les plus courantes connues pour être associées à la sensibilité à l'EGFR-TKI (délétion de l'exon 19 ; L858R) seule ou en combinaison avec d'autres mutations EGFR, comme confirmé par un test local.
  6. Aucun anticancéreux systémique antérieur, EGFR-TKI ou traitement immunothérapeutique pour leur maladie localement avancée ou métastatique (la biopsie sera effectuée au moment du diagnostic de la maladie localement avancée/métastasique).
  7. Au moins une lésion est mesurable sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1).
  8. Réserve de moelle osseuse adéquate et fonctionnement des organes comme suit :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x109/L (neutrophile en bande et neutrophile segmenté), plaquettes >100x109/L et Hb ≥90g/L.
• Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
• Phosphatase alcaline, alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST)≤3.0 LSN (ou ≤ 5 LSN en cas d'atteinte hépatique connue).
• Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN, clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 ml/min 9. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (voir Restrictions, Section 3.5), ne doit pas allaiter et doit avoir un test de grossesse négatif avant les traitements à l'étude et confirmé avant le début du traitement le jour 1. Sinon, ils doivent avoir la preuve d'un potentiel de non-procréation tel que défini ci-dessous :
• Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
• Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausiques si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement
• Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes 10. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs (voir Restrictions, Section 3.5) 11. Fourniture facultative d'échantillons de tissus tumoraux archivés non colorés ou de tissus frais et/ou de sang en quantité suffisante pour permettre un test NGS central (tranches FFPE ou tissu tumoral frais ou sang en quantité suffisante pour l'analyse NGS).

Critère d'exclusion:

- Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Patients atteints d'adénocarcinome non pulmonaire, y compris carcinome épidermoïde pulmonaire, ou histologie mixte, etc.

2. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   • Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant) (annexe B). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4.
   • Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé ou 3 mois, selon la plus grande des deux.
3. Toute tumeur maligne concomitante et/ou active qui a nécessité un traitement dans les 5 ans suivant la première dose du médicament à l'étude.
4. Toute toxicité non résolue d'un traitement systémique antérieur (par exemple, une chimiothérapie adjuvante) supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du médicament à l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie induite par la chimiothérapie antérieure.
5. Compression de la moelle épinière, métastases cérébrales symptomatiques et instables, sauf pour les patients qui ont terminé le traitement définitif et qui ont eu un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif. Les patients peuvent être sous corticostéroïdes pour contrôler les métastases cérébrales s'ils ont reçu une dose stable pendant 2 semaines (14 jours) avant le début du traitement à l'étude et s'ils sont cliniquement asymptomatiques.
6. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
7. Une maladie digestive active récente telle qu'un ulcère duodénal, une colite ulcéreuse, un iléus, etc., une perforation intestinale, une fistule intestinale ou d'autres affections peut entraîner une hémorragie ou une perforation gastro-intestinale qui est réglementée à la discrétion des enquêteurs.
8. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib et de l'anlotinib.

9. Évaluation de la fonction cardiaque : FEVG < 50 %, antécédent récent d'infarctus du myocarde en 6 mois, angor sévère/instable ou chirurgie de pontage coronarien, ou insuffisance cardiaque ≥ NYHA 2. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec.
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle > 250 msec.
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, les anomalies électrolytiques (y compris : potassium sérique/plasmatique < LLN ; magnésium sérique/plasmatique < LLN ; calcium sérique/plasmatique < LLN), syndrome du QT long congénital , antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.
   • Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active.
   • Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
   • Femme enceinte ou allaitante qui allaite.
   • Une histoire de transplantation d'organes et de médicaments immunosuppresseurs à long terme.
   • Antécédents d'hypersensibilité à l'osimertinib ou à l'anlotinib actif ou inactif ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'osimertinib ou à l'anlotinib.
10. Jugement de l'investigateur selon lequel les patients ne doivent pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude ; ou d'autres conditions enrégimentées à la discrétion des enquêteurs.