Tumore polmonare avanzato trattato con Osimertinib Plus Anlotinib (AUTOMAN)

Criterio di inclusione:

• Per l'inclusione nello studio i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:

  1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
  2. Età minima 18 anni.
  3. NSCLC localmente avanzato/con metastasi confermato istologicamente o citologicamente, adenocarcinoma del polmone (AJCC ottava edizione TNM dallo stadio ⅢB allo stadio Ⅳ), non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.
  4. OMS/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di almeno 12 settimane.
  5. Il tumore ospita una delle più comuni mutazioni di EGFR note per essere associate alla sensibilità di EGFR-TKI (delezione dell'esone 19; L858R) da sola o in combinazione con altre mutazioni di EGFR, come confermato da un test locale.
  6. Nessuna precedente terapia sistemica antitumorale, EGFR-TKI o immunoterapica per la loro malattia localmente avanzata o metastatica (la biopsia sarà al momento della diagnosi della malattia localmente avanzata/metastatica).
  7. Almeno una lesione è misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1).
  8. Adeguata riserva di midollo osseo e funzione degli organi come segue:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L (neutrofili a banda e neutrofili segmentati), piastrine >100x109/L e Hb ≥90g/L.
• Epatico: bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN).
• Fosfatasi alcalina, alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST)≤3,0 ULN (o ≤5 ULN in caso di coinvolgimento epatico noto).
• Renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​ULN, clearance della creatinina (CCr) ≥50 ml/min 9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (vedere Restrizioni, Sezione 3.5), non deve allattare al seno e deve avere un test di gravidanza negativo prima dei trattamenti in studio e confermato prima dell'inizio della somministrazione il giorno 1. Altrimenti, devono avere la prova del potenziale non fertile come definito di seguito:
• Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
• Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
• Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube 10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a usare la contraccezione di barriera, cioè i preservativi (vedere Restrizioni, Sezione 3.5) 11. Fornitura facoltativa di campioni di tessuto tumorale archiviati e non colorati o tessuto fresco e/o sangue in una quantità sufficiente per consentire il test NGS centrale (fette FFPE o tessuto tumorale fresco o sangue in quantità sufficiente per l'analisi NGS).

Criteri di esclusione:

- I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Pazienti con adenocarcinoma non polmonare incluso carcinoma squamoso polmonare o istologia mista, ecc.

2. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   • Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) (Appendice B). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4.
   • Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
3. - Qualsiasi tumore maligno concomitante e/o attivo che abbia richiesto un trattamento entro 5 anni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia sistemica (ad esempio, chemioterapia adiuvante) superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia indotta da chemioterapia.
5. Compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche e instabili, ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva e hanno avuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva. I pazienti possono assumere corticosteroidi per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per 2 settimane (14 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici.
6. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
7. Una recente malattia digestiva attiva come ulcere duodenali, colite ulcerosa, ileo, ecc., perforazione intestinale, fistola intestinale o altre condizioni possono portare a sanguinamento o perforazione gastrointestinale irreggimentato a discrezione degli investigatori.
8. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Osimertinib e Anlotinib.

9. Valutazione della funzione cardiaca: LVEF <50%, anamnesi recente di IM in 6 mesi, angina grave/instabile o intervento di bypass coronarico o insufficienza cardiaca ≥ NYHA 2. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo >250 msec.
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi: potassio sierico/plasmatico < LLN; magnesio sierico/plasmatico < LLN; calcio sierico/plasmatico < LLN), sindrome congenita del QT lungo , storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
   • Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
   • Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
   • Donna incinta o in allattamento che sta allattando.
   • Una storia di trapianto di organi e farmaci immunosoppressivi a lungo termine.
   • Storia di ipersensibilità ad attivo o inattivo di Osimertinib o Anlotinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib o Anlotinib.
10. Giudizio dello sperimentatore secondo cui i pazienti non dovrebbero partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.; o altre condizioni irreggimentate a discrezione degli investigatori.