Tumor pulmonar avançado tratado com osimertinibe mais anlotinibe (AUTOMAN)

Critério de inclusão:

• Para inclusão no estudo os sujeitos deverão cumprir os seguintes critérios:

  1. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
  2. Idade mínima de 18 anos.
  3. Histológica ou citologicamente confirmado localmente avançado/metástase NSCLC, adenocarcinoma do pulmão (AJCC Oitava Edição TNM Estágio ⅢB a estágio Ⅳ), não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.
  4. Status de Desempenho (PS) 0-1 do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental/OMS/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida mínima de pelo menos 12 semanas.
  5. O tumor abriga uma das mutações EGFR mais comuns conhecidas por estar associada à sensibilidade EGFR-TKI (exon 19 deleção; L858R) isoladamente ou em combinação com outras mutações EGFR, conforme confirmado por um teste local.
  6. Sem anticâncer sistêmico anterior, EGFR-TKI ou terapia de imunoterapia para doença localmente avançada ou metástase (a biópsia será realizada no momento do diagnóstico de doença localmente avançada/metástase).
  7. Pelo menos uma lesão é mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
  8. Reserva adequada de medula óssea e função de órgãos como segue:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L (neutrófilo em banda e neutrófilo segmentado), plaquetas >100x109/L e Hb ≥90g/L.
• Hepático: bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN).
• Fosfatase alcalina, alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST)≤3,0 LSN (ou ≤5 LSN em caso de envolvimento hepático conhecido).
• Renal: Creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN, depuração de creatinina (CCr) ≥50mL/min 9. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem usar medidas contraceptivas adequadas (consulte Restrições, Seção 3.5), não deve estar amamentando e deve ter um teste de gravidez negativo antes dos tratamentos do estudo e confirmado antes do início da dosagem no dia 1. Caso contrário, eles devem ter evidências de potencial para não engravidar, conforme definido abaixo:
• Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
• Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição
• Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária 10. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos (ver Restrições, Seção 3.5) 11. Fornecimento opcional de amostras de tecido tumoral não coradas arquivadas ou tecido fresco e/ou sangue em quantidade suficiente para permitir o teste NGS central (fatias FFPE ou tecido tumoral fresco ou sangue em quantidade suficiente para análise NGS).

Critério de exclusão:

- Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Pacientes com adenocarcinoma não pulmonar, incluindo carcinoma escamoso pulmonar ou histologia mista, etc.

2. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
   • Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) (Apêndice B). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4.
   • Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.
3. Qualquer malignidade concomitante e/ou outra malignidade ativa que tenha exigido tratamento dentro de 5 anos após a primeira dose do medicamento do estudo.
4. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia sistêmica anterior (por exemplo, quimioterapia adjuvante) maior que CTCAE grau 1 no momento do início do medicamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia induzida por quimioterapia anterior.
5. Compressão da medula espinhal, metástases cerebrais sintomáticas e instáveis, exceto para aqueles pacientes que completaram a terapia definitiva e tiveram um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva. Os pacientes podem estar recebendo corticosteroides para controlar metástases cerebrais se estiverem em uma dose estável por 2 semanas (14 dias) antes do início do tratamento do estudo e forem clinicamente assintomáticos.
6. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
7. Doenças digestivas ativas recentes, como úlceras duodenais, colite ulcerativa, íleo, etc., perfuração intestinal, fístula intestinal ou outras condições podem levar a sangramento ou perfuração gastrointestinal, a critério dos investigadores.
8. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de Osimertinibe e Anlotinibe.

9. Avaliação da função cardíaca: FEVE <50%, história recente de infarto do miocárdio em 6 meses, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio ou insuficiência cardíaca ≥ NYHA 2. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 mseg.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo > 250 ms.
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo: potássio sérico/plasmático < LLN; magnésio sérico/plasmático < LLN; cálcio sérico/plasmático < LLN), síndrome do QT longo congênito , história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.
   • Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
   • Transplante de medula óssea alogênico prévio.
   • Mulher grávida ou lactante que está amamentando.
   • Uma história de transplante de órgãos e medicação imunossupressora de longo prazo.
   • História de hipersensibilidade a osimertinib ou anlotinib ativos ou inativos ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante a osimertinib ou anlotinib.
10. Julgamento do investigador de que os pacientes não devem participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo; ou outras condições regulamentadas a critério dos investigadores.