Tumor pulmonar avanzado tratado con osimertinib más anlotinib (AUTOMAN)

Criterios de inclusión:

• Para su inclusión en el estudio los sujetos deben cumplir los siguientes criterios:

  1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
  2. Edad mínima de 18 años.
  3. NSCLC localmente avanzado/metástasis confirmado histológica o citológicamente, adenocarcinoma de pulmón (AJCC Octava edición TNM Etapa ⅢB a etapa Ⅳ), no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.
  4. OMS/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado funcional (PS) 0-1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una expectativa de vida mínima de al menos 12 semanas.
  5. El tumor alberga una de las mutaciones de EGFR más comunes que se sabe que está asociada con la sensibilidad a EGFR-TKI (deleción del exón 19; L858R), ya sea sola o en combinación con otras mutaciones de EGFR, según lo confirmado por una prueba local.
  6. Sin tratamiento sistémico previo contra el cáncer, EGFR-TKI o inmunoterapia para su enfermedad localmente avanzada o metástasis (la biopsia se realizará en el momento del diagnóstico de la enfermedad localmente avanzada/metástasis).
  7. Al menos una lesión es medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).
  8. Reserva adecuada de médula ósea y función de órganos de la siguiente manera:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L (neutrófilos en banda y neutrófilos segmentados), plaquetas >100x109/L y Hb ≥90g/L.
• Hepático: bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Fosfatasa alcalina, alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST)≤3.0 LSN (o ≤5 LSN en caso de compromiso hepático conocido).
• Renales: creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN, aclaramiento de creatinina (CCr) ≥50 ml/min 9. Las pacientes en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas (ver Restricciones, Sección 3.5), no debe estar amamantando y debe tener una prueba de embarazo negativa antes de los tratamientos del estudio y confirmada antes del inicio de la dosificación el día 1. De lo contrario, deben tener evidencia de no tener hijos como se define a continuación:
• Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
• Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución.
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas 10. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera, es decir, condones (ver Restricciones, Sección 3.5) 11. Suministro opcional de muestras de tejido tumoral archivadas y sin teñir o tejido fresco y/o sangre en una cantidad suficiente para permitir el análisis NGS central (rebanadas FFPE o tejido tumoral fresco o sangre en cantidad suficiente para el análisis NGS).

Criterio de exclusión:

- Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Pacientes con adenocarcinoma no pulmonar, incluido el carcinoma escamoso de pulmón, o histología mixta, etc.

2. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   • Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) (Apéndice B). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
   • Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
3. Cualquier cáncer concurrente y/o activo que haya requerido tratamiento dentro de los 5 años de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia adyuvante) superior al grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el fármaco del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía inducida por quimioterapia previa de grado 2.
5. Compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto para aquellos pacientes que hayan completado la terapia definitiva y hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva. Los pacientes pueden recibir corticosteroides para controlar las metástasis cerebrales si han recibido una dosis estable durante 2 semanas (14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio y están clínicamente asintomáticos.
6. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
7. La enfermedad digestiva activa reciente, como úlceras duodenales, colitis ulcerosa, íleo, etc., perforación intestinal, fístula intestinal u otras afecciones, pueden provocar hemorragia o perforación gastrointestinal que se reglamenta a discreción de los investigadores.
8. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de Osimertinib y Anlotinib.

9. Evaluación de la función cardíaca: FEVI <50 %, antecedentes recientes de infarto de miocardio en 6 meses, angina grave/inestable o cirugía de derivación coronaria, o insuficiencia cardíaca ≥ NYHA 2. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo >250 mseg.
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluidos: potasio sérico/plasmático < LLN; magnesio sérico/plasmático < LLN; calcio sérico/plasmático < LLN), síndrome de QT largo congénito , antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicable menor de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes.
   • Historial médico anterior de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
   • Trasplante alogénico previo de médula ósea.
   • Mujer embarazada o lactante que está amamantando.
   • Antecedentes de trasplante de órganos y medicación inmunosupresora a largo plazo.
   • Antecedentes de hipersensibilidad a activos o inactivos de osimertinib o anlotinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib o anlotinib.
10. El juicio del investigador de que los pacientes no deben participar en el estudio si es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio; u otras condiciones reglamentadas a discreción de los investigadores.