Pokročilý nádor plic léčený Osimertinibem plus Anlotinibem (AUTOMAN)

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do studie by subjekty měly splňovat následující kritéria:

  1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
  2. Stáří minimálně 18 let.
  3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý/metastázující NSCLC, adenokarcinom plic (AJCC osmé vydání TNM stadium ⅢB až stadium Ⅳ), nepodléhající kurativní operaci nebo radioterapii.
  4. Stav výkonnosti (PS) WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávanou dobou života alespoň 12 týdnů.
  5. Nádor obsahuje jednu z nejběžnějších mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR-TKI (delece exonu 19; L858R) buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými mutacemi EGFR, jak bylo potvrzeno lokálním testem.
  6. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba, EGFR-TKI nebo imunoterapie pro jejich lokálně pokročilé nebo metastázující onemocnění (biopsie bude provedena v době diagnózy lokálně pokročilého/metastázového onemocnění).
  7. Alespoň jedna léze je měřitelná na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1).
  8. Přiměřená rezerva kostní dřeně a funkce orgánů jsou následující:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l (pásové neutrofily a segmentované neutrofily), krevní destičky >100x109/l a Hb ≥90g/l.
• Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
• Alkalická fosfatáza, alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST)≤3,0 ULN (nebo ≤5 ULN v případě známého postižení jater).
• Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN, clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min 9. Pacientky ve fertilním věku musí používat adekvátní antikoncepční opatření (viz Omezení, Oddíl 3.5), nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test před studovanou léčbou a potvrzený před zahájením podávání v den 1. V opačném případě musí mít důkaz o potenciálu neplodit děti, jak je definováno níže:
• Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
• Ženy do 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
• Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací 10. Muži musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy (viz Omezení, část 3.5) 11. Volitelné poskytnutí neobarvených, archivovaných vzorků nádorové tkáně nebo čerstvé tkáně a/nebo krve v množství dostatečném pro centrální testování NGS (řezy FFPE nebo čerstvá nádorová tkáň nebo krev v dostatečném množství pro analýzu NGS).

Kritéria vyloučení:

- Subjekty nesmí vstoupit do studie, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Pacienti s jiným než plicním adenokarcinomem včetně dlaždicového karcinomu plic nebo smíšenou histologií atd.

2. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního přístupu) do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
   • Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky studovaného léku) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím) (příloha B). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4.
   • Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší.
3. Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která si vyžádala léčbu během 5 let od první dávky studovaného léku.
4. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí systémové terapie (např. adjuvantní chemoterapie) vyšší než CTCAE stupně 1 v době zahájení studie léku s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie vyvolané předchozí chemoterapií.
5. Komprese míchy, symptomatické a nestabilní metastázy v mozku, s výjimkou pacientů, kteří dokončili definitivní terapii a měli stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie. Pacienti mohou užívat kortikosteroidy ke kontrole mozkových metastáz, pokud byli na stabilní dávce po dobu 2 týdnů (14 dní) před zahájením studijní léčby a jsou klinicky asymptomatičtí.
6. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
7. Nedávné aktivní zažívací onemocnění, jako jsou duodenální vředy, ulcerózní kolitida, ileus atd., perforace střeva, střevní píštěl nebo jiné stavy, mohou vést ke gastrointestinálnímu krvácení nebo perforaci, které se řídí podle uvážení zkoušejících.
8. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci osimertinibu a anlotinibu.

9. Hodnocení srdeční funkce: LVEF < 50 %, nedávný infarkt myokardu za 6 měsíců, těžká/nestabilní angina pectoris nebo operace koronárního bypassu nebo srdeční nedostatečnost ≥ NYHA 2. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms.
   • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, interval > 250 msec.
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně: draslíku v séru/plazmě < LLN; hořčíku v séru/plazmě < LLN; vápníku v séru/plazmě < LLN), vrozeného syndromu dlouhého QT , rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsades de Pointes.
   • ILD v anamnéze, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžaduje léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
   • Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
   • Těhotné nebo kojící ženy, které kojí.
   • Transplantace orgánů a dlouhodobá imunosupresivní léčba v anamnéze.
   • Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní osimertinib nebo anlotinib nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib nebo anlotinib.
10. Úsudek zkoušejícího, že pacienti by se neměli účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky; nebo jiné podmínky stanovené podle uvážení vyšetřovatelů.