Geavanceerde longtumor behandeld door Osimertinib Plus Anlotinib (AUTOMAN)

Inclusiecriteria:

• Voor opname in de studie moeten proefpersonen aan de volgende criteria voldoen:

  1. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
  2. Leeftijd minimaal 18 jaar.
  3. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd/gemetastaseerd NSCLC, adenocarcinoom van de long (AJCC Eighth Edition TNM Stadium ⅢB tot stadium Ⅳ), niet vatbaar voor curatieve chirurgie of radiotherapie.
  4. WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van ten minste 12 weken.
  5. De tumor herbergt een van de meest voorkomende EGFR-mutaties waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met EGFR-TKI-gevoeligheid (exon 19-deletie; L858R), alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties, zoals bevestigd door een lokale test.
  6. Geen eerdere systemische antikanker-, EGFR-TKI- of immunotherapietherapie voor hun lokaal gevorderde ziekte of metastase (biopsie zal plaatsvinden op het moment van diagnose van lokaal gevorderde ziekte of metastase).
  7. Ten minste één laesie is meetbaar op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).
  8. Adequate beenmergreserve en orgaanfunctie als volgt:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L (band neutrofielen en gesegmenteerde neutrofielen), bloedplaatjes >100x109/L en Hb ≥90g/L.
• Lever: totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN).
• Alkalische fosfatase, alaninetransaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST)≤3,0 ULN (of ≤5 ULN in geval van bekende leverbetrokkenheid).
• Nier: serumcreatinine ≤1,5ULN, creatinineklaring (CCr) ≥50 ml/min 9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptiemaatregelen nemen (zie Beperkingen, rubriek 3.5). mag geen borstvoeding geven en moet een negatieve zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan de studiebehandelingen en bevestigd zijn vóór aanvang van de dosering op dag 1. Anders moeten ze bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden, zoals hieronder gedefinieerd:
• Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling
• Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar geen afbinden van de eileiders 10. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms (zie Beperkingen, rubriek 3.5) 11. Optionele verstrekking van ongekleurde, gearchiveerde tumorweefselmonsters of vers weefsel en/of bloed in een voldoende hoeveelheid om centrale NGS-testen mogelijk te maken (FFPE-plakjes of vers tumorweefsel of bloed in voldoende hoeveelheid voor NGS-analyse).

Uitsluitingscriteria:

- Proefpersonen mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Patiënten met niet-longadenocarcinoom, waaronder longplaveiselcarcinoom, of gemengde histologie, enz.

2. Behandeling met een van de volgende:

   • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn (minstens 3 weken eerder) (bijlage B). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden.
   • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, welke van de twee langer is.
3. Elke gelijktijdige en/of andere actieve maligniteit waarvoor behandeling nodig was binnen 5 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie (bijv. adjuvante chemotherapie) hoger dan CTCAE graad 1 op het moment dat het onderzoeksgeneesmiddel werd gestart, met uitzondering van alopecia en graad 2, eerdere door chemotherapie geïnduceerde neuropathie.
5. Compressie van het ruggenmerg, symptomatische en instabiele hersenmetastasen, behalve bij patiënten die definitieve therapie hebben afgerond en een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van definitieve therapie. Patiënten kunnen corticosteroïden gebruiken om hersenmetastasen onder controle te houden als ze gedurende 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis hebben gekregen en klinisch asymptomatisch zijn.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
7. Recente actieve spijsverteringsaandoeningen zoals zweren in de twaalfvingerige darm, colitis ulcerosa, ileus, enz., darmperforatie, darmfistel of andere aandoeningen kunnen leiden tot gastro-intestinale bloedingen of perforaties die naar goeddunken van de onderzoekers werden gereguleerd.
8. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib en anlotinib in de weg zou staan.

9. Beoordeling van de hartfunctie: LVEF <50%, een recente voorgeschiedenis van MI in 6 maanden, ernstige/instabiele angina pectoris of coronaire bypassoperatie, of hartinsufficiëntie ≥ NYHA 2. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec.
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, interval >250 msec.
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytenafwijkingen (waaronder: serum/plasmakalium < LLN; serum/plasmamagnesium < LLN; serum/plasmacalcium < LLN), congenitaal lang-QT-syndroom , familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt.
   • Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
   • Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
   • Zwangere of zogende vrouw die borstvoeding geeft.
   • Een geschiedenis van orgaantransplantatie en langdurige immunosuppressieve medicatie.
   • Geschiedenis van overgevoeligheid voor actief of inactief van osimertinib of anlotinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib of anlotinib.
10. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënten niet aan het onderzoek mogen deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten; of andere omstandigheden die naar goeddunken van de onderzoekers zijn vastgelegd.