Zaawansowany guz płuca leczony ozymertynibem i anlotynibem (AUTOMAN)

Kryteria przyjęcia:

• W celu włączenia do badania osoby powinny spełniać następujące kryteria:

  1. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
  2. Wiek co najmniej 18 lat.
  3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC miejscowo zaawansowany/z przerzutami, gruczolakorak płuca (AJCC wydanie ósme TNM od stadium ⅢB do stadium Ⅳ), niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
  4. Stan sprawności (PS) WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
  5. Guz zawiera jedną z najczęstszych mutacji EGFR, o których wiadomo, że są związane z wrażliwością na EGFR-TKI (delecja egzonu 19; L858R) samodzielnie lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR, co potwierdzono miejscowym testem.
  6. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, EGFR-TKI lub immunoterapii w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub choroby z przerzutami (biopsja zostanie przeprowadzona w momencie rozpoznania choroby miejscowo zaawansowanej/przerzutowej).
  7. Co najmniej jedna zmiana jest mierzalna w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1).
  8. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego i czynność narządów w następujący sposób:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l (neutrofile prążkowane i segmentowane), płytki krwi >100x109/l i Hb ≥90 g/l.
• Wątroba: bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN).
• Fosfataza alkaliczna, transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 GGN (lub ≤5 GGN w przypadku znanego zajęcia wątroby).
• Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​GGN, klirens kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min 9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz Ograniczenia, punkt 3.5), nie może karmić piersią i musi mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i potwierdzony przed rozpoczęciem dawkowania w dniu 1. W przeciwnym razie muszą posiadać dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę, jak określono poniżej:
• Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
• Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
• Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów 10. Pacjenci płci męskiej muszą być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych, tj. prezerwatyw (patrz Ograniczenia, punkt 3.5) 11. Opcjonalne dostarczenie niewybarwionych, zarchiwizowanych próbek tkanki nowotworowej lub świeżej tkanki i/lub krwi w ilości wystarczającej do przeprowadzenia centralnego badania NGS (plastry FFPE lub świeża tkanka nowotworowa lub krew w ilości wystarczającej do analizy NGS).

Kryteria wyłączenia:

- Uczestnicy nie mogą brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Pacjenci z gruczolakorakiem niezwiązanym z płucami, w tym z rakiem płaskonabłonkowym płuca lub o mieszanej histologii itp.

2. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   • Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej) (Załącznik B). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4.
   • Leczenie badanym lekiem w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
3. Każdy współistniejący i/lub inny czynny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia w ciągu 5 lat od podania pierwszej dawki badanego leku.
4. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (np. chemioterapii adiuwantowej) większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia stosowania badanego leku, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2, wywołanej wcześniejszą chemioterapią.
5. Ucisk rdzenia kręgowego, objawowe i niestabilne przerzuty do mózgu, z wyjątkiem pacjentów, którzy ukończyli definitywną terapię i mieli stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu ostatecznej terapii. Pacjenci mogą przyjmować kortykosteroidy w celu opanowania przerzutów do mózgu, jeśli przyjmowali stabilną dawkę przez 2 tygodnie (14 dni) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i nie wykazują objawów klinicznych.
6. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
7. Niedawno przebyta czynna choroba przewodu pokarmowego, taka jak choroba wrzodowa dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niedrożność jelit itp., perforacja jelit, przetoka jelitowa lub inne stany mogą prowadzić do krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji, które są kontrolowane według uznania badacza.
8. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu i anlotynibu.

9. Ocena czynności serca: LVEF <50%, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub operacja pomostowania wieńcowego lub niewydolność serca ≥ NYHA 2. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

   • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms.
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp >250 ms.
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym: stężenie potasu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie magnezu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie wapnia w surowicy/osoczu < DGN), wrodzony zespół wydłużonego QT , zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia lub inne jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes.
   • Historia medyczna ILD, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
   • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
   • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które karmią piersią.
   • Historia przeszczepów narządów i długotrwałych leków immunosupresyjnych.
   • Historia nadwrażliwości na aktywny lub nieaktywny ozymertynib lub anlotynib lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ozymertynibu lub anlotynibu.
10. Orzeczenie badacza, że ​​pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań; lub inne stany kontrolowane według uznania badaczy.