Fortgeschrittener Lungentumor, behandelt mit Osimertinib plus Anlotinib (AUTOMAN)

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in die Studie sollten die Probanden folgende Kriterien erfüllen:

  1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
  2. Mindestens 18 Jahre alt.
  3. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener/metastasierender NSCLC, Adenokarzinom der Lunge (AJCC Eighth Edition TNM Stadium ⅢB bis Stadium Ⅳ), nicht geeignet für eine kurative Operation oder Strahlentherapie.
  4. WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (PS) 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und eine Mindestlebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
  5. Der Tumor beherbergt eine der häufigsten EGFR-Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie mit der EGFR-TKI-Empfindlichkeit assoziiert ist (Exon-19-Deletion; L858R), entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen, wie durch einen lokalen Test bestätigt.
  6. Keine vorherige systemische Krebsbehandlung, EGFR-TKI oder Immuntherapie für die lokal fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung (die Biopsie erfolgt zum Zeitpunkt der Diagnose der lokal fortgeschrittenen/metastasierenden Erkrankung).
  7. Mindestens eine Läsion ist basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) messbar.
  8. Ausreichende Knochenmarkreserve und Organfunktion wie folgt:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (Bandneutrophile und segmentierte Neutrophile), Blutplättchen > 100 x 109/l und Hb ≥ 90 g/l.
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Alkalische Phosphatase, Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 3,0 ULN (oder ≤5 ULN bei bekannter Leberbeteiligung).
• Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN, Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 ml/min 9. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Einschränkungen, Abschnitt 3.5). darf nicht stillen und muss vor den Studienbehandlungen einen negativen Schwangerschaftstest haben, der vor Beginn der Dosierung am ersten Tag bestätigt werden muss. Andernfalls müssen sie über den Nachweis verfügen, dass sie nicht gebärfähig sind, wie unten definiert:
• Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
• Frauen unter 50 Jahren kommen als postmenopausale Frauen in Betracht, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und für die Einrichtung luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich liegen
• Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur 10. Männliche Patienten müssen bereit sein, Barriere-Verhütungsmittel, d. h. Kondome, zu verwenden (siehe Einschränkungen, Abschnitt 3.5) 11. Optionale Bereitstellung von ungefärbten, archivierten Tumorgewebeproben oder frischem Gewebe und/oder Blut in ausreichender Menge, um eine zentrale NGS-Untersuchung zu ermöglichen (FFPE-Schnitte oder frisches Tumorgewebe oder Blut in ausreichender Menge für die NGS-Analyse).

Ausschlusskriterien:

- Probanden dürfen nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Patienten mit nicht-lungenartigem Adenokarzinom, einschließlich Plattenepithelkarzinom der Lunge, oder gemischter Histologie usw.

2. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Patienten, die derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Einnahme vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments abzubrechen), von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Induktoren sind (Anhang B). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder die Einnahme von Lebensmitteln mit bekanntermaßen induzierender Wirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
   • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder innerhalb von drei Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
3. Jede gleichzeitige und/oder andere aktive bösartige Erkrankung, die innerhalb von 5 Jahren nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Behandlung erforderte.
4. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren systemischen Therapie (z. B. adjuvante Chemotherapie), die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienmedikation größer als CTCAE-Grad 1 sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, einer durch vorherige Chemotherapie induzierten Neuropathie.
5. Rückenmarkskompression, symptomatische und instabile Hirnmetastasen, mit Ausnahme der Patienten, die die endgültige Therapie abgeschlossen haben und seit mindestens 2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Therapie einen stabilen neurologischen Status hatten. Patienten können Kortikosteroide zur Kontrolle von Hirnmetastasen erhalten, wenn sie vor Beginn der Studienbehandlung zwei Wochen (14 Tage) lang eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind.
6. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
7. Kürzlich aufgetretene aktive Verdauungserkrankungen wie Zwölffingerdarmgeschwüre, Colitis ulcerosa, Ileus usw., Darmperforation, Darmfistel oder andere Erkrankungen können zu Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen führen, die nach Ermessen des Ermittlers reguliert werden.
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Absorption von Osimertinib und Anlotinib ausschließen würden.

9. Beurteilung der Herzfunktion: LVEF < 50 %, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronarbypass-Operation oder Herzinsuffizienz ≥ NYHA 2. Eines der folgenden Herzkriterien:

   • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) >470 ms.
   • Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, Intervall > 250 ms.
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < LLN; Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN), angeborenes langes QT-Syndrom , langes QT-Syndrom in der Familienanamnese oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht.
   • Vorgeschichte von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder jegliche Hinweise auf eine klinisch aktive ILD.
   • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
   • Schwangere oder stillende Frau, die stillt.
   • Eine Vorgeschichte von Organtransplantationen und langfristiger immunsuppressiver Medikation.
   • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktives oder inaktives Osimertinib oder Anlotinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib oder Anlotinib.
10. Beurteilung des Prüfarztes, dass die Patienten nicht an der Studie teilnehmen sollten, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.; oder andere Bedingungen, die im Ermessen der Ermittler geregelt sind.