Retifanlimab (INCMGA00012) 和 Telotristat Ethyl 用于治疗晚期神经内分泌肿瘤和类癌综合征

纳入标准：

• 1、2 或 3 级（或描述为低级、中级、高分化或中度分化）神经内分泌肿瘤，根据审查病理学家或研究者对报告的书面解释
• 过去 12 个月内疾病进展
• 既往接受过多种抗癌疗法，但生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽）必须是既往疗法之一
• 研究者记录的类癌综合征
• 使用生长抑素类似物控制症状的患者必须在入组前 56 天服用稳定剂量
• 签署知情同意书
• 年龄 >= 18 岁
• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力

• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 可测量的疾病

  • 仅当自辐射以来在该部位明确记录了进行性疾病时，先前受照射的病变才可被视为可测量的疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mm^3，无需粒细胞集落刺激因子支持（在研究治疗开始前 28 天内获得）
• 淋巴细胞计数 >= 500/mm^3（在研究治疗开始前 28 天内获得）
• 未输血时血小板计数 >= 100,000/mm^3（在研究治疗开始前 28 天内获得）
• 白细胞计数 >= 2,500/mm^3（在研究治疗开始前 28 天内获得）

• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在研究治疗开始前 28 天内获得）

  • 患者可能会输血以满足此标准

• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 =< 2.5 x 正常上限 (ULN)（在研究治疗开始前 28 天内获得），以下情况除外：

  • 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT =< 5 x ULN
  • 有肝或骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 =< 5 x ULN

• 血清胆红素 =< 1.5 x ULN（在研究治疗开始前 28 天内获得），以下情况除外：

  • 患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平 =< 3 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN（在研究治疗开始前 28 天内获得）
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（在研究治疗开始前 28 天内获得）
• 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（在研究治疗开始前 28 天内获得）
• 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
• 对于男性：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用障碍避孕方法，每年失败率 < 1%

• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法

  • 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法

排除标准：

• 3级，低分化神经内分泌癌
• 大细胞或小细胞组织学
• 在研究治疗开始前 28 天内对所研究的癌症进行治疗
• 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
• 在研究治疗的第一剂给药后 1 周内进行姑息性放射治疗，或在研究治疗的第一剂给药后 6 个月内在胸部区域进行 > 30 Gy 的放射治疗。 注意：参与者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要为此目的使用皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎
• 尚未恢复到 =< 1 级或基线的先前治疗的毒性（任何级别的脱发和不需要输血支持的贫血除外）
• 已知对另一种无法通过标准措施（例如抗组胺药和皮质类固醇）控制的单克隆抗体过敏
• 已知对 INCMGA00012 制剂的任何成分过敏或超敏
• 已知对 telotristat 制剂的任何成分过敏或超敏反应

• 需要全身免疫抑制的活动性自身免疫性疾病超过生理维持剂量的皮质类固醇（> 10 毫克/天的泼尼松或等效药物）

  • 对于肾上腺或垂体功能不全且在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效剂量的生理皮质类固醇替代疗法
  • 需要间歇使用支气管扩张剂、吸入类固醇或局部类固醇注射的哮喘患者可以参加
  • 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如对比染料过敏）或研究治疗相关的标准术前用药
  • 使用局部、眼部、关节内或鼻内类固醇（全身吸收最小）的参与者可以参加
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 间质性肺病、间质性肺病史或活动性非感染性肺炎的证据
• 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性，CD4+ T 细胞计数 < 350 个细胞/mcL
• 过去 12 个月内已知的 HIV 感染和机会性感染

• 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性），定义为筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性

  • 过去或已解决 HBV 感染的患者，定义为 HBsAg 检测阴性，总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测阳性，筛选时 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测阴性，有资格参加该研究

• 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为在筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测呈阳性

  • 仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行 HCV RNA 检测
• 活动性肺结核的已知诊断

• 在研究治疗开始前 7 天内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗

  • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究
• 在研究治疗开始前 4 周内接受减毒活疫苗治疗，或在研究过程中预计需要此类疫苗，或在预计最后一次 INCMGA00012 剂量后 5 个月内接受过减毒活疫苗治疗
• 在第 1 周期第 1 天之前的 3 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌，或以治愈为目的通过手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如，慢性淋巴细胞白血病 Rai 0 期）
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
• 在开始研究治疗之前的 4 周或药物半衰期的五个（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2）进行治疗

• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究过程，但以下情况除外：

  • 接受低剂量免疫抑制药物治疗的患者有资格参加该研究
  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加研究

• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间怀孕

  • 有生育能力的女性在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性