Retifanlimab (INCMGA00012) e Telotristat Ethyl per il trattamento dei tumori neuroendocrini avanzati e della sindrome carcinoide

Criterio di inclusione:

• Tumore neuroendocrino di grado 1, 2 o 3 (o descritto come di basso grado, grado intermedio, ben differenziato o moderatamente differenziato), secondo il patologo revisore o l'interpretazione documentata del rapporto da parte dello sperimentatore
• Malattia progressiva nei 12 mesi precedenti
• Terapia precedente con qualsiasi numero di terapie antitumorali, ma un analogo della somatostatina (come octreotide, lanreotide o pasireotide) deve essere una delle terapie precedenti
• Sindrome carcinoide, come documentato dall'investigatore
• I pazienti che utilizzano un analogo della somatostatina per il controllo dei sintomi devono assumere dosi stabili per 56 giorni prima dell'arruolamento
• Modulo di consenso informato firmato
• Età >= 18 anni
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore

• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1

  • Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta dei linfociti >= 500/mm^3 (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 senza trasfusione (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta dei globuli bianchi >= 2.500/mm^3 (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio

• Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio), con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT = < 5 x ULN
  • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina =< 5 x ULN

• Bilirubina sierica = < 1,5 x ULN (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) con la seguente eccezione:

  • Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

• Grado 3, carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato
• Istologia a grandi o piccole cellule
• Trattamento per il tumore studiato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Radioterapia palliativa somministrata entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio o radioterapia nella regione toracica > 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi per questo scopo e non aver avuto polmonite da radiazioni
• Tossicità della terapia precedente che non è tornata a =< grado 1 o al basale (ad eccezione di qualsiasi grado di alopecia e anemia che non richieda supporto trasfusionale)
• Ipersensibilità nota a un altro anticorpo monoclonale che non può essere controllato con misure standard (ad es. antistaminici e corticosteroidi)
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione INCMGA00012
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di telotristat

• Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica in eccesso rispetto alle dosi fisiologiche di mantenimento di corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente)

  • È consentita la terapia fisiologica sostitutiva con corticosteroidi a dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente per insufficienza surrenalica o ipofisaria e in assenza di malattia autoimmune attiva
  • Possono partecipare i partecipanti con asma che richiede l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi
  • Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o premedicazione standard correlata al trattamento in studio
  • I partecipanti che utilizzano steroidi topici, oculari, intra-articolari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo) possono partecipare
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale, storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo allo screening con conta delle cellule T CD4+ < 350 cellule/mcL
• Infezione da HIV nota e infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi

• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening

  • I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBcAb) e un test dell'acido desossiribonucleico (DNA) HBV negativo allo screening, sono eleggibili per lo studio

• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come test anticorpale HCV positivo seguito da un test positivo dell'acido ribonucleico (RNA) HCV allo screening

  • Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Diagnosi nota di tubercolosi attiva

• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio, o fino a 5 mesi dopo l'ultima dose prevista di INCMGA00012
• Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 3 anni prima del ciclo 1, giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica stadio Rai 0)
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante corso di studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori a basso dosaggio sono eleggibili per lo studio
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio

• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio

  • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio