Retifanlimabe (INCMGA00012) e Telotristat Etil para o Tratamento de Tumores Neuroendócrinos Avançados e Síndrome Carcinóide

Critério de inclusão:

• Tumor neuroendócrino de grau 1, 2 ou 3 (ou descrito como baixo grau, grau intermediário, bem diferenciado ou moderadamente diferenciado), de acordo com o patologista revisor ou interpretação documentada do relatório pelo investigador
• Doença progressiva nos últimos 12 meses
• Terapia anterior com qualquer número de terapias anticancerígenas, mas um análogo da somatostatina (como octreotida, lanreotida ou pasireotida) deve ser uma das terapias anteriores
• Síndrome carcinóide, conforme documentado pelo investigador
• Os pacientes que usam um análogo da somatostatina para controle dos sintomas devem estar em doses estáveis ​​por 56 dias antes da inscrição
• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade >= 18 anos
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador

• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1

  • As lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3 sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos (obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de linfócitos >= 500/mm^3 (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 sem transfusão (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de glóbulos brancos >= 2.500/mm^3 (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério

• Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) e fosfatase alcalina = < 2,5 x limite superior do normal (LSN) (obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo), com as seguintes exceções:

  • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT = < 5 x LSN
  • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina = < 5 x LSN

• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo) com a seguinte exceção:

  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina = < 3 x LSN
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL (obtida 28 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método anticoncepcional de barreira com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero)
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

• Grau 3, carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado
• Histologia de células grandes ou pequenas células
• Tratamento para o câncer estudado dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Radioterapia paliativa administrada dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo ou radioterapia na região torácica > 30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides para esse fim e não ter tido pneumonia por radiação
• Toxicidade da terapia anterior que não recuperou para =< grau 1 ou basal (com exceção de qualquer grau de alopecia e anemia que não requeira transfusão de suporte)
• Hipersensibilidade conhecida a outro anticorpo monoclonal que não pode ser controlada com medidas padrão (por exemplo, anti-histamínicos e corticosteróides)
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação INCMGA00012
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação do telotristat

• Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica em excesso de doses fisiológicas de manutenção de corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente)

  • É permitida a terapia de reposição fisiológica de corticosteroides em doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente para insuficiência adrenal ou hipofisária e na ausência de doença autoimune ativa
  • Participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalatórios ou injeções locais de esteróides podem participar
  • Cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou pré-medicação padrão relacionada ao tratamento do estudo são permitidos
  • Participantes usando esteróides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem participar
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Evidência de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem com contagem de células T CD4+ < 350 células/mcL
• Infecção por HIV conhecida e infecção oportunista nos últimos 12 meses

• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem

  • Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo e teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV negativo na triagem, são elegíveis para o estudo

• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucleico (RNA) HCV positivo na triagem

  • O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo
• Diagnóstico conhecido de tuberculose ativa

• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo, ou até 5 meses após a última dose prevista de INCMGA00012
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 3 anos antes do ciclo 1, dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai estágio 0)
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante durante o curso, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicação imunossupressora em baixa dose são elegíveis para o estudo
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo

• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo