Ретифанлимаб (INCMGA00012) и телотристат этил для лечения прогрессирующих нейроэндокринных опухолей и карциноидного синдрома

Критерии включения:

• Нейроэндокринная опухоль 1, 2 или 3 степени (или описывается как низкодифференцированная, промежуточнодифференцированная, хорошо или умеренно дифференцированная) нейроэндокринной опухоли, по данным наблюдающего патологоанатома или документированной интерпретации отчета исследователя
• Прогрессирование заболевания в течение предшествующих 12 мес.
• Предшествующая терапия любым количеством противоопухолевых препаратов, но аналог соматостатина (например, октреотид, ланреотид или пасиреотид) должен быть одним из предшествующих методов лечения.
• Карциноидный синдром, задокументированный исследователем
• Пациенты, использующие аналог соматостатина для контроля симптомов, должны получать стабильные дозы в течение 56 дней до включения в исследование.
• Подписанная форма информированного согласия
• Возраст >= 18 лет
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя

• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1

  • Ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно зарегистрировано в этом месте после облучения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество лимфоцитов >= 500/мм^3 (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 без переливания (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество лейкоцитов >= 2500/мм^3 (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)

  • Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.

• Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и щелочная фосфатаза = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения), со следующими исключениями:

  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ < 5 х ВГН
  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза < 5 x ULN

• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ULN (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения) со следующим исключением:

  • Пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке < 3 x ULN
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения)
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (получено в течение 28 дней до начала исследуемого лечения).
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод барьерной контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления наркотиков (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неэффективности < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матка)
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• 3 степень, низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома
• Крупноклеточная или мелкоклеточная гистология
• Лечение исследуемого рака в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Паллиативная лучевая терапия, проводимая в течение 1 недели после первой дозы исследуемого лечения, или лучевая терапия в области грудной клетки > 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого лечения. Примечание. Участники должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, им не требуются кортикостероиды для этой цели, и у них не должно быть радиационного пневмонита.
• Токсичность предшествующей терапии, которая не восстановилась до =< степени 1 или исходного уровня (за исключением любой степени алопеции и анемии, не требующих трансфузионной поддержки)
• Известная гиперчувствительность к другому моноклональному антителу, которую нельзя контролировать стандартными мерами (например, антигистаминными препаратами и кортикостероидами)
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту состава INCMGA00012.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту телотристата.

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии с превышением физиологических поддерживающих доз кортикостероидов (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента)

  • Разрешается физиологическая заместительная терапия кортикостероидами в дозах > 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  • Участники с астмой, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, могут участвовать
  • Короткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или стандартная премедикация, связанная с исследуемым лечением, разрешены.
  • Участники, использующие местные, глазные, внутрисуставные или интраназальные стероиды (с минимальной системной абсорбцией), могут участвовать
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Признаки интерстициального заболевания легких, интерстициальное заболевание легких в анамнезе или активный неинфекционный пневмонит.
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге с количеством Т-клеток CD4+ < 350 клеток/мкл
• Известная ВИЧ-инфекция и оппортунистическая инфекция в течение последних 12 месяцев

• Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге

  • Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) и отрицательный результат теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ при скрининге, имеют право на участие в исследовании.

• Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге

  • Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
• Известный диагноз активного туберкулеза

• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 7 дней до начала исследуемого лечения

  • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или до 5 месяцев после ожидаемой последней дозы INCMGA00012
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 3 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (такие как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, подвергающиеся хирургическому лечению с целью излечения) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai стадии 0)
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время течение обучения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые получали низкие дозы иммунодепрессантов, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.