Retifanlimab (INCMGA00012) og Telotristat Ethyl til behandling af avancerede neuroendokrine tumorer og carcinoid syndrom

Inklusionskriterier:

• Grad 1, 2 eller 3 (eller beskrevet som lavgradig, mellemgradig, veldifferentieret eller moderat differentieret) neuroendokrin tumor, ifølge gennemgående patolog eller dokumenteret fortolkning af rapporten fra investigator
• Progressiv sygdom over de foregående 12 måneder
• Tidligere behandling med et vilkårligt antal anticancerterapier, men en somatostatinanalog (såsom octreotid, lanreotid eller pasireotid) skal være en af ​​de tidligere behandlinger
• Carcinoid syndrom, som dokumenteret af efterforskeren
• Patienter, der bruger en somatostatinanalog til symptomkontrol, skal have stabile doser i 56 dage før indskrivning
• Underskrevet informeret samtykkeformular
• Alder >= 18 år
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering

• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1

  • Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden stråling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3 uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Lymfocyttal >= 500/mm^3 (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 uden transfusion (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Antal hvide blodlegemer >= 2.500/mm^3 (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)

  • Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium

• Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), med følgende undtagelser:

  • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT =< 5 x ULN
  • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase =< 5 x ULN

• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) med følgende undtagelse:

  • Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin niveau =< 3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en barrierepræventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder)
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

Ekskluderingskriterier:

• Grad 3, dårligt differentieret neuroendokrint karcinom
• Storcellet eller småcellet histologi
• Behandling for den undersøgte cancer inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Palliativ strålebehandling administreret inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling eller strålebehandling i thoraxregionen, der er > 30 Gy inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider til dette formål og ikke have haft strålingspneumonitis
• Toksicitet af tidligere behandling, der ikke er kommet sig til =< grad 1 eller baseline (med undtagelse af enhver grad af alopeci og anæmi, der ikke kræver transfusionsstøtte)
• Kendt overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof, som ikke kan kontrolleres med standardforanstaltninger (f.eks. antihistaminer og kortikosteroider)
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i INCMGA00012-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i telotristatformuleringen

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression ud over fysiologiske vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende)

  • Fysiologisk substitutionsbehandling med kortikosteroider i doser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende for binyre- eller hypofyseinsufficiens og i fravær af aktiv autoimmun sygdom er tilladt
  • Deltagere med astma, der kræver periodisk brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, kan deltage
  • Korte kure med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller undersøgelsesbehandlingsrelateret standardpræmedicinering er tilladt
  • Deltagere, der bruger topiske, okulære, intraartikulære eller intranasale steroider (med minimal systemisk absorption) kan deltage
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Tegn på interstitiel lungesygdom, historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Positiv human immundefektvirus (HIV) test ved screening med CD4+ T-celletal < 350 celler/mcL
• Kendt HIV-infektion og opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder

• Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening

  • Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerne-antistof (HBcAb) test og negativ HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) test ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen

• Aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion, defineret som at have en positiv HCV antistoftest efterfulgt af en positiv HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening

  • HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
• Kendt diagnose af aktiv tuberkulose

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen, eller op til 5 måneder efter den forventede sidste dosis INCMGA00012
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 3 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai stadium 0)
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiets forløb med følgende undtagelser:

  • Patienter, der fik lavdosis immunsuppressiv medicin, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen

• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling