Retifanlimab (INCMGA00012) y telotristat etil para el tratamiento de tumores neuroendocrinos avanzados y síndrome carcinoide

Criterios de inclusión:

• Tumor neuroendocrino de grado 1, 2 o 3 (o descrito como de grado bajo, grado intermedio, bien diferenciado o moderadamente diferenciado), según el patólogo revisor o la interpretación documentada del informe por parte del investigador
• Enfermedad progresiva durante los 12 meses anteriores
• Terapia previa con cualquier cantidad de terapias contra el cáncer, pero un análogo de la somatostatina (como octreotida, lanreotida o pasireotida) debe ser una de las terapias previas.
• Síndrome carcinoide, según lo documentado por el investigador
• Los pacientes que usan un análogo de la somatostatina para el control de los síntomas deben recibir dosis estables durante 56 días antes de la inscripción.
• Formulario de consentimiento informado firmado
• Edad >= 18 años
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador

• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v)1.1

  • Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3 sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de linfocitos >= 500/mm^3 (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 sin transfusión (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/mm^3 (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los pacientes pueden ser transfundidos para cumplir con este criterio.

• Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio), con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT =< 5 x LSN
  • Pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas: fosfatasa alcalina =< 5 x LSN

• Bilirrubina sérica = < 1,5 x ULN (obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) con la siguiente excepción:

  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica =< 3 x LSN
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN (obtenida en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl (obtenida en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN (obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo de barrera con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Grado 3, carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
• Histología de células grandes o células pequeñas
• Tratamiento para el cáncer estudiado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Radioterapia paliativa administrada dentro de la primera semana de la primera dosis del tratamiento del estudio o radioterapia en la región torácica que sea > 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides para este propósito y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Toxicidad de la terapia previa que no se ha recuperado a =< grado 1 o al valor inicial (con la excepción de cualquier grado de alopecia y anemia que no requiera soporte de transfusión)
• Hipersensibilidad conocida a otro anticuerpo monoclonal que no se puede controlar con medidas estándar (p. ej., antihistamínicos y corticosteroides)
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación INCMGA00012
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de telotristat

• Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica superior a las dosis fisiológicas de mantenimiento de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente)

  • Se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos en dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia suprarrenal o pituitaria y en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides pueden participar
  • Se permiten cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o premedicación estándar relacionada con el tratamiento del estudio.
  • Los participantes que usan esteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden participar
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección con recuento de células T CD4+ < 350 células/mcL
• Infección por VIH conocida e infección oportunista en los últimos 12 meses

• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección

  • Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva y una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB negativa en la selección, son elegibles para el estudio.

• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC positiva en la selección

  • La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Diagnóstico conocido de tuberculosis activa

• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el curso del estudio, o hasta 5 meses después de la última dosis anticipada de INCMGA00012
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 3 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica estadio Rai 0)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores en dosis bajas son elegibles para el estudio
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.