Retifanlimabi (INCMGA00012) ja telotristaattietyyli pitkälle edenneiden neuroendokriinisten kasvainten ja karsinoidioireyhtymän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Asteen 1, 2 tai 3 (tai kuvattu huonolaatuiseksi, keskiasteiseksi, hyvin erilaistuvaksi tai kohtalaisen erilaistuneeksi) neuroendokriiniseksi kasvaimeksi arvioitavan patologin tai tutkijan raportin dokumentoidun tulkinnan mukaan
• Edellisten 12 kuukauden aikana etenevä sairaus
• Aikaisempi hoito millä tahansa syöpähoidolla, mutta somatostatiinianalogin (kuten oktreotidi, lanreotidi tai pasireotidi) on oltava yksi aikaisemmista hoidoista
• Karsinoidioireyhtymä, kuten tutkija on dokumentoinut
• Potilaiden, jotka käyttävät somatostatiinianalogia oireiden hallintaan, on oltava vakailla annoksilla 56 päivää ennen rekisteröintiä
• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
• Ikä >= 18 vuotta
• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan

• Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan

  • Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevana sairautena vain, jos etenevä sairaus on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mm^3 ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Lymfosyyttien määrä >= 500/mm^3 (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Verihiutalemäärä >= 100 000/mm^3 ilman verensiirtoa (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Valkosolujen määrä >= 2500/mm^3 (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi

• Aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista), seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALT = < 5 x ULN
  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: alkalinen fosfataasi = < 5 x ULN

• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x ULN (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) seuraavalla poikkeuksella:

  • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso = < 3 x ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
• Miehet: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään este-ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (>= 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtu)
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä

Poissulkemiskriteerit:

• Aste 3, huonosti erilaistunut neuroendokriininen karsinooma
• Suurisoluinen tai pienisoluinen histologia
• Tutkitun syövän hoito 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Palliatiivinen sädehoito, joka annetaan viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai sädehoito rintakehän alueelle, joka on > 30 Gy 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Huomautus: Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja tähän tarkoitukseen, eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta
• Aikaisemman hoidon toksisuus, joka ei ole toipunut =< asteeseen 1 tai lähtötasoon (lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä ja anemiaa, joka ei vaadi verensiirtoa)
• Tunnettu yliherkkyys toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle, jota ei voida hallita tavanomaisilla toimenpiteillä (esim. antihistamiinit ja kortikosteroidit)
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin INCMGA00012-valmisteen aineosalle
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin telotristaattivalmisteen aineosalle

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiota, joka ylittää kortikosteroidien fysiologiset ylläpitoannokset (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa)

  • Fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito annoksilla > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan ja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa on sallittu
  • Osallistujat, joilla on astma, joka vaatii keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, inhaloitavien steroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden jaksoittaista käyttöä, voivat osallistua
  • Lyhyet kortikosteroidikurssit ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai tutkimushoitoon liittyvä tavallinen esilääkitys ovat sallittuja
  • Osallistujat, jotka käyttävät paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä tai intranasaalisia steroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä) voivat osallistua
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa CD4+ T-solujen määrällä < 350 solua/mcL
• Tunnettu HIV-infektio ja opportunistinen infektio viimeisen 12 kuukauden aikana

• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti), joka määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenitestiksi (HBsAg) seulonnassa

  • Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio, joiden HBsAg-testi ja positiivinen B-hepatiitti-ydinvasta-ainetesti (HBcAb) ja negatiivinen HBV-deoksiribonukleiinihappotesti (DNA) ovat oikeutettuja tutkimukseen.

• Aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, joka määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-ribonukleiinihappotesti (RNA) seulonnassa

  • HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti
• Aktiivisen tuberkuloosin tunnettu diagnoosi

• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarve oletettuna tutkimuksen aikana tai enintään 5 kuukautta odotetun viimeisen INCMGA00012-annoksen jälkeen.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 3 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasolu-ihosyöpä tai ductal carsinooma in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai-aste 0)
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve hoidon aikana tutkimuksen kulku seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet pieniannoksisia immunosuppressantteja
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

• Raskaana tai imetyksen aikana tai aiot tulla raskaaksi tutkimuksen aikana

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista