Retifanlimab (INCMGA00012) i telotristat etylowy w leczeniu zaawansowanych guzów neuroendokrynnych i zespołu rakowiaka

Kryteria przyjęcia:

• Guz neuroendokrynny stopnia 1, 2 lub 3 (lub opisany jako niski, pośredni, dobrze zróżnicowany lub średnio zróżnicowany) według patologa dokonującego przeglądu lub udokumentowanej interpretacji raportu badacza
• Postępująca choroba w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Wcześniejsza terapia dowolną liczbą terapii przeciwnowotworowych, ale analog somatostatyny (taki jak oktreotyd, lanreotyd lub pasyreotyd) musi być jedną z wcześniejszych terapii
• Zespół rakowiaka udokumentowany przez badacza
• Pacjenci stosujący analog somatostatyny do kontroli objawów muszą otrzymywać stabilne dawki przez 56 dni przed włączeniem do badania
• Podpisany formularz świadomej zgody
• Wiek >= 18 lat
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza

• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1

  • Uprzednio napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postępująca choroba została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3 bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (uzyskana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba limfocytów >= 500/mm^3 (uzyskana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 bez transfuzji (uzyskana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba białych krwinek >= 2500/mm^3 (uzyskana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (oznaczona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium

• Transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (oznaczona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania), z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i ALT =< 5 x GGN
  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna =< 5 x GGN

• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x GGN (oznaczone w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) z następującym wyjątkiem:

  • Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN (oznaczone w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl (oznaczona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN (uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica)
  • Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Stopień 3, słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny
• Histologia dużych komórek lub małych komórek
• Leczenie badanego nowotworu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Radioterapia paliatywna podana w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki badanego leku lub radioterapia w okolicy klatki piersiowej, która wynosi > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają w tym celu kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc
• Toksyczność wcześniejszej terapii, która nie powróciła do =< stopnia 1 lub wartości wyjściowej (z wyjątkiem dowolnego stopnia łysienia i niedokrwistości niewymagających wspomagania transfuzją)
• Znana nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne, której nie można kontrolować za pomocą standardowych środków (np. leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy)
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu INCMGA00012
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu telotristatu

• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji przekraczającej fizjologiczne dawki podtrzymujące kortykosteroidów (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki)

  • Fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w dawkach > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej oraz przy braku czynnej choroby autoimmunologicznej jest dozwolona
  • Uczestnicy z astmą, która wymaga okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, sterydów wziewnych lub miejscowych zastrzyków sterydowych, mogą uczestniczyć
  • Dozwolone są krótkie kursy kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergii na środek kontrastowy) lub standardowa premedykacja związana z badanym leczeniem
  • Uczestnicy stosujący steroidy miejscowo, do oczu, dostawowo lub donosowo (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym) mogą brać udział
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc w wywiadzie lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Dodatni wynik testu na obecność wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego z liczbą limfocytów T CD4+ < 350 komórek/ml
• Znane zakażenie wirusem HIV i zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłe lub ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) oraz ujemny wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV podczas badania przesiewowego

• Czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego

  • Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV
• Znana diagnoza czynnej gruźlicy

• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania lub do 5 miesięcy po przewidywanej ostatniej dawce INCMGA00012
• Nowotwory inne niż choroba badana w ciągu 3 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai stopień 0)
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas toku studiów, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne w małej dawce
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy

• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania