Retifanlimab (INCMGA00012) och Telotristat Ethyl för behandling av avancerade neuroendokrina tumörer och karcinoidsyndrom

Inklusionskriterier:

• Grad 1, 2 eller 3 (eller beskrivs som låggradig, medelgradig, väldifferentierad eller måttligt differentierad) neuroendokrin tumör, enligt granskande patolog eller dokumenterad tolkning av rapporten av utredaren
• Progressiv sjukdom under de föregående 12 månaderna
• Tidigare behandling med valfritt antal anticancerterapier, men en somatostatinanalog (som oktreotid, lanreotid eller pasireotid) måste vara en av de tidigare behandlingarna
• Carcinoid syndrom, som dokumenterats av utredaren
• Patienter som använder en somatostatinanalog för symtomkontroll måste ha stabila doser i 56 dagar före inskrivning
• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Ålder >= 18 år
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning

• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1

  • Tidigare bestrålade lesioner kan betraktas som en mätbar sjukdom endast om progressiv sjukdom har otvetydigt dokumenterats på den platsen sedan strålningen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mm^3 utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (erhålls inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Antal lymfocyter >= 500/mm^3 (erhållet inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 utan transfusion (erhålls inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Antal vita blodkroppar >= 2 500/mm^3 (erhålls inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (erhållet inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling)

  • Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium

• Aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALAT) och alkaliskt fosfatas =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas), med följande undantag:

  • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT =< 5 x ULN
  • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas =< 5 x ULN

• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN (erhållet inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling) med följande undantag:

  • Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubinnivå =< 3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (erhållet inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (erhållet inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling)
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (erhållen inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en barriärpreventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen

• För fertila kvinnor: enighet om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder)
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder

Exklusions kriterier:

• Grad 3, dåligt differentierat neuroendokrint karcinom
• Storcells- eller småcellig histologi
• Behandling för den studerade cancern inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Palliativ strålbehandling administrerad inom 1 vecka efter första dosen av studiebehandlingen eller strålbehandling i bröstregionen som är > 30 Gy inom 6 månader efter den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider för detta ändamål och inte ha haft strålningspneumonit
• Toxicitet av tidigare behandling som inte har återhämtat sig till =< grad 1 eller baseline (med undantag för någon grad av alopeci och anemi som inte kräver transfusionsstöd)
• Känd överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp som inte kan kontrolleras med standardåtgärder (t.ex. antihistaminer och kortikosteroider)
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i INCMGA00012-formuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i telotristatformuleringen

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression utöver fysiologiska underhållsdoser av kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande)

  • Fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi i doser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande för binjure- eller hypofysinsufficiens och i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom är tillåten
  • Deltagare med astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, inhalationssteroider eller lokala steroidinjektioner kan delta
  • Korta kurer med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller studiebehandlingsrelaterad standardpremedicinering är tillåtna
  • Deltagare som använder topikala, okulära, intraartikulära eller intranasala steroider (med minimal systemisk absorption) kan delta
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Bevis på interstitiell lungsjukdom, historia av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Positivt humant immunbristvirus (HIV) test vid screening med CD4+ T-cellantal < 350 celler/mcL
• Känd HIV-infektion och opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna

• Aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

  • Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) och negativt HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA)-test vid screening, är kvalificerade för studien

• Aktiv hepatit C-virus (HCV)-infektion, definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV-ribonukleinsyra (RNA)-test vid screening

  • HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest
• Känd diagnos av aktiv tuberkulos

• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

  • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång, eller upp till 5 månader efter den förväntade sista dosen INCMGA00012
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 3 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai stadium 0)
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfa-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studieförloppet, med följande undantag:

  • Patienter som fått lågdos immunsuppressiv medicin är berättigade till studien
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien

• Gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid under studien

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas