Retifanlimab (INCMGA00012) és Telotristat Etil előrehaladott neuroendokrin daganatok és karcinoid szindróma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• 1., 2. vagy 3. fokozatú (vagy alacsony fokú, közepes fokozatú, jól differenciált vagy közepesen differenciált) neuroendokrin daganat, az áttekintő patológus vagy a jelentés dokumentált értelmezése szerint
• Progresszív betegség az elmúlt 12 hónapban
• Előzetes terápia tetszőleges számú rákellenes terápiával, de szomatosztatin analógnak (például oktreotidnak, lanreotidnak vagy pazireotidnak) a korábbi terápiák egyikének kell lennie.
• Carcinoid szindróma, amint azt a vizsgáló dokumentálta
• Azoknak a betegeknek, akik szomatosztatin analógot használnak a tünetek kezelésére, a felvétel előtt 56 napig stabil adagot kell kapniuk.
• Aláírt beleegyező nyilatkozat
• Életkor >= 18 év
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint

• Mérhető betegség a válasz értékelési kritériumai szerint szilárd daganatokban (RECIST) (v)1.1 verzió

  • A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha az adott helyen a sugárkezelés óta egyértelműen dokumentálták a progresszív betegséget.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mm^3 granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül)
• Limfocitaszám >= 500/mm^3 (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül mérve)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül)
• Fehérvérsejtszám >= 2500/mm^3 (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül mérve)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül mérve)

  • Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak

• Aszpartát-transzamináz (AST), alanin-transzamináz (ALT) és alkalikus foszfatáz = < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül), a következő kivételekkel:

  • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT = < 5 x ULN
  • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz = < 5 x ULN

• Szérum bilirubin = < 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül mérve), a következő kivétellel:

  • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: a szérum bilirubin szintje = < 3 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül mérve)
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül)
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül)
• Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
• Férfiak esetében: beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan barrier fogamzásgátló módszert alkalmaz, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente a kezelési időszak alatt és 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaz, amelynek sikertelenségi aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után

  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónap folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh)
  • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer

Kizárási kritériumok:

• 3. fokozatú, rosszul differenciált neuroendokrin karcinóma
• Nagysejtes vagy kissejtes szövettan
• A vizsgált rák kezelése a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• A vizsgálati kezelés első dózisát követő 1 héten belül alkalmazott palliatív sugárterápia vagy a mellkasi régióban végzett sugárterápia, amely > 30 Gy a vizsgálati kezelés első dózisát követő 6 hónapon belül. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat erre a célra, és nem kellett sugárgyulladásban szenvedniük.
• Korábbi kezelés toxicitása, amely nem állt helyre =< 1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre (kivéve bármilyen fokú alopecia és vérszegénység, amely nem igényel transzfúziós támogatást)
• Más monoklonális antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység, amely nem szabályozható szokásos intézkedésekkel (például antihisztaminok és kortikoszteroidok)
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az INCMGA00012 készítmény bármely összetevőjével szemben
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a telotristát készítmény bármely összetevőjével szemben

• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppressziót igényel, meghaladja a kortikoszteroidok fiziológiás fenntartó dózisát (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű)

  • Fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisok mellett megengedett mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség és aktív autoimmun betegség hiányában.
  • Részt vehetnek az olyan asztmában szenvedő betegek, akik időszakos hörgőtágítókat, inhalációs szteroidokat vagy helyi szteroid injekciókat igényelnek.
  • A profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos standard premedikáció rövid kortikoszteroid-kúrák megengedettek.
  • Helyi, okuláris, intraartikuláris vagy intranazális szteroidokat használó (minimális szisztémás felszívódású) résztvevők részt vehetnek
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Bizonyíték intersticiális tüdőbetegségre, intersticiális tüdőbetegség anamnézisére vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra
• Pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt a szűréskor, CD4+ T-sejtszám < 350 sejt/mcL
• Ismert HIV-fertőzés és opportunista fertőzés az elmúlt 12 hónapban

• Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut), amely pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszttel rendelkezik a szűréskor

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése van, ha a HBsAg-teszt és a teljes hepatitis B magantitest (HBcAb) teszt és a HBV-dezoxiribonukleinsav (DNS) teszt negatív a szűréskor.

• Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet úgy határoznak meg, hogy pozitív HCV antitest teszt, majd pozitív HCV ribonukleinsav (RNS) teszt a szűréskor

  • A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt
• Az aktív tuberkulózis ismert diagnózisa

• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül

  • Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak a vizsgálatra.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének feltételezése a vizsgálat során, vagy legfeljebb 5 hónappal az INCMGA00012 várható utolsó adagját követően
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és várható gyógyulási eredménnyel (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák vagy in situ ductalis karcinóma, amelyet sebészileg kezeltek gyógyító szándékkal), vagy aktív felügyelet alatt állnak a szokásos gondozási kezelés szerint (pl. krónikus limfocitás leukémia, Rai 0. stádium)
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t) a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során a tanulmány menete, a következő kivételekkel:

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik alacsony dózisú immunszuppresszív gyógyszert kaptak
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.

• Terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálat ideje alatt

  • A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül