Retifanlimab (INCMGA00012) und Telotristat Ethyl zur Behandlung fortgeschrittener neuroendokriner Tumoren und des Karzinoidsyndroms

Einschlusskriterien:

• Neuroendokriner Tumor vom Grad 1, 2 oder 3 (oder beschrieben als niedriggradig, mittelgradig, gut differenziert oder mäßig differenziert), gemäß dem überprüfenden Pathologen oder der dokumentierten Interpretation des Berichts durch den Prüfer
• Fortschreitende Erkrankung in den letzten 12 Monaten
• Vorherige Therapie mit einer beliebigen Anzahl von Krebstherapien, aber ein Somatostatin-Analogon (wie Octreotid, Lanreotid oder Pasireotid) muss eine der vorherigen Therapien sein
• Karzinoidsyndrom, wie vom Untersucher dokumentiert
• Patienten, die ein Somatostatin-Analogon zur Symptomkontrolle verwenden, müssen vor der Aufnahme 56 Tage lang eine stabile Dosis erhalten
• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Alter >= 18 Jahre
• Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes

• Messbare Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1

  • Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle eindeutig eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert wurde
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3 ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Lymphozytenzahl >= 500/mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 ohne Transfusion (erreicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Anzahl weißer Blutkörperchen >= 2.500/mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt)

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Um dieses Kriterium zu erfüllen, können Patienten eine Transfusion erhalten

• Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT) und alkalische Phosphatase = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ermittelt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung), mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT =< 5 x ULN
  • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase =< 5 x ULN

• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) mit der folgenden Ausnahme:

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel =< 3 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 x ULN (ermittelt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer Barriere-Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder) unterzogen hat Gebärmutter)
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

• Grad 3: schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom
• Großzellige oder kleinzellige Histologie
• Behandlung des untersuchten Krebses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Palliative Strahlentherapie, verabreicht innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Strahlentherapie im Brustbereich mit > 30 Gy innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, zu diesem Zweck keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben
• Toxizität der vorherigen Therapie, die sich nicht auf =< Grad 1 oder den Ausgangswert erholt hat (mit Ausnahme aller Grade von Alopezie und Anämie, die keine Transfusionsunterstützung erfordern)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper, die mit Standardmaßnahmen (z. B. Antihistaminika und Kortikosteroide) nicht kontrolliert werden kann.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der INCMGA00012-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Telotristat-Formulierung

• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, die über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden hinausgeht (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent)

  • Eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von > 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung ist zulässig
  • Teilnehmer mit Asthma, das eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen erfordert, können teilnehmen
  • Kurzzeitige Kortikosteroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder eine studienbehandlungsbezogene Standardprämedikation sind zulässig
  • Teilnehmen können Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale Steroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis
• Positiver HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening mit einer CD4+-T-Zellzahl < 350 Zellen/mcL
• Bekannte HIV-Infektion und opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate

• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

  • Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest (HBcAb) sowie ein negativer HBV-Desoxyribonukleinsäuretest (DNA) beim Screening, sind für die Studie geeignet

• Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als ein positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening

  • Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben
• Bekannte Diagnose einer aktiven Tuberkulose

• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung eines Bedarfs für einen solchen Impfstoff im Verlauf der Studie oder bis zu 5 Monate nach der voraussichtlichen letzten Dosis von INCMGA00012
• Andere bösartige Erkrankungen als die untersuchte Krankheit innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, des Basalkarzinoms oder des Basalkarzinoms). Plattenepithelkarzinom der Haut oder duktales Carcinoma in situ, das chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird) oder die sich einer aktiven Überwachung gemäß der Standardbehandlung unterziehen (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0)
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung eines Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während dieser Zeit des Studienverlaufs, mit folgenden Ausnahmen:

  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die niedrig dosierte immunsuppressive Medikamente erhalten haben
  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen