Retifanlimab (INCMGA00012) og Telotristat Ethyl for behandling av avanserte nevroendokrine svulster og karsinoid syndrom

Inklusjonskriterier:

• Grad 1, 2 eller 3 (eller beskrevet som lavgradig, middels grad, godt differensiert eller moderat differensiert) nevroendokrin svulst, i henhold til behandlende patolog eller dokumentert tolkning av rapporten fra etterforskeren
• Progressiv sykdom i løpet av de foregående 12 månedene
• Tidligere terapi med et hvilket som helst antall kreftbehandlinger, men en somatostatinanalog (som oktreotid, lanreotid eller pasireotid) må være en av de tidligere terapiene
• Karsinoid syndrom, som dokumentert av etterforskeren
• Pasienter som bruker en somatostatinanalog for symptomkontroll, må ha stabile doser i 56 dager før innrullering
• Signert skjema for informert samtykke
• Alder >= 18 år
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering

• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1

  • Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis progressiv sykdom har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mm^3 uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)
• Lymfocyttantall >= 500/mm^3 (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 uten transfusjon (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/mm^3 (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)

  • Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet

• Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling), med følgende unntak:

  • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT =< 5 x ULN
  • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: alkalisk fosfatase =< 5 x ULN

• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling) med følgende unntak:

  • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubinnivå =< 3 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling)
• For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke en barriereprevensjonsmetode med en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen

  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor)
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder

Ekskluderingskriterier:

• Grad 3, dårlig differensiert nevroendokrint karsinom
• Storcellet eller småcellet histologi
• Behandling for den undersøkte kreftsykdommen innen 28 dager før oppstart av studiebehandlingen
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Palliativ strålebehandling gitt innen 1 uke etter første dose studiebehandling eller strålebehandling i thoraxregionen som er > 30 Gy innen 6 måneder etter første dose studiebehandling. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider for dette formålet, og ikke ha hatt strålingspneumonitt
• Toksisitet av tidligere behandling som ikke har kommet seg til =< grad 1 eller baseline (med unntak av enhver grad av alopecia og anemi som ikke krever transfusjonsstøtte)
• Kjent overfølsomhet overfor et annet monoklonalt antistoff som ikke kan kontrolleres med standardtiltak (f.eks. antihistaminer og kortikosteroider)
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i INCMGA00012-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i telotristatformuleringen

• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon i overkant av fysiologiske vedlikeholdsdoser av kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende)

  • Fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling ved doser > 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende for binyre- eller hypofysesvikt og i fravær av aktiv autoimmun sykdom er tillatt
  • Deltakere med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner kan delta
  • Korte kurer med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller studiebehandlingsrelatert standard premedisinering er tillatt
  • Deltakere som bruker topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale steroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan delta
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Bevis på interstitiell lungesykdom, historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) ved screening med CD4+ T-celletall < 350 celler/mcL
• Kjent HIV-infeksjon og opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene

• Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

  • Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) og negativ HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA)-test ved screening, er kvalifisert for studien

• Aktiv hepatitt C virus (HCV) infeksjon, definert som å ha en positiv HCV antistofftest etterfulgt av en positiv HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening

  • HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest
• Kjent diagnose av aktiv tuberkulose

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 7 dager før oppstart av studiebehandling

  • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine i løpet av studien, eller inntil 5 måneder etter forventet siste dose INCMGA00012
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 3 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai stadium 0)
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studieløpet, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk lavdose immunsuppressiv medisin er kvalifisert for studien
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien

• Gravid eller ammer, eller har tenkt å bli gravid under studien

  • Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling