Retifanlimab (INCMGA00012) en telotristat-ethyl voor de behandeling van geavanceerde neuro-endocriene tumoren en carcinoïdsyndroom

Inclusiecriteria:

• Graad 1, 2 of 3 (of beschreven als laaggradig, intermediair, goed gedifferentieerd of matig gedifferentieerd) neuro-endocriene tumor, volgens beoordelende patholoog of gedocumenteerde interpretatie van rapport door de onderzoeker
• Progressieve ziekte gedurende de voorgaande 12 maanden
• Eerdere therapie met een willekeurig aantal antikankertherapieën, maar een somatostatine-analoog (zoals octreotide, lanreotide of pasireotide) moet een van de eerdere therapieën zijn
• Carcinoïdsyndroom, zoals gedocumenteerd door de onderzoeker
• Patiënten die een somatostatine-analoog gebruiken voor symptoomcontrole, moeten gedurende 56 dagen voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosis hebben
• Ondertekend toestemmingsformulier
• Leeftijd >= 18 jaar
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker

• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1

  • Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressieve ziekte ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mm^3 zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Aantal lymfocyten >= 500/mm^3 (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 zonder transfusie (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal witte bloedcellen >= 2.500/mm^3 (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)

  • Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen

• Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALAT) en alkalische fosfatase =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling), met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT =< 5 x ULN
  • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase =< 5 x ULN

• Serumbilirubine =< 1,5 x ULN (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling) met de volgende uitzondering:

  • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Voor mannen: afspraak om abstinent te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een barrière-anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder)
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

Uitsluitingscriteria:

• Graad 3, slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom
• Grootcellige of kleincellige histologie
• Behandeling van de bestudeerde kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Palliatieve bestralingstherapie toegediend binnen 1 week na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of bestralingstherapie in het thoracale gebied van > 30 Gy binnen 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, hiervoor geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad
• Toxiciteit van eerdere therapie die niet is hersteld tot =< graad 1 of baseline (met uitzondering van elke graad van alopecia en anemie waarvoor geen transfusieondersteuning nodig is)
• Bekende overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam dat niet onder controle kan worden gehouden met standaardmaatregelen (bijv. antihistaminica en corticosteroïden)
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de INCMGA00012-formulering
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van telotristat

• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereist boven de fysiologische onderhoudsdoses corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent)

  • Fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden in doses > 10 mg/dag prednison of equivalent voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie en bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte is toegestaan
  • Deelnemers met astma waarvoor intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties vereist is, kunnen deelnemen
  • Korte kuren met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of studiebehandeling gerelateerde standaard premedicatie zijn toegestaan
  • Deelnemers die topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale steroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie) mogen deelnemen
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Bewijs van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening met CD4+ T-celtelling < 350 cellen/mcl
• Bekende hiv-infectie en opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden

• Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening

  • Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) en een negatieve HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) bij screening, komen in aanmerking voor de studie

• Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test bij screening

  • De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest
• Bekende diagnose van actieve tuberculose

• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin in de loop van de studie, of tot 5 maanden na de verwachte laatste dosis INCMGA00012
• Andere maligniteiten dan de onderzochte ziekte binnen 3 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardzorg (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0)
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de loop van de studie, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een lage dosis immunosuppressieve medicatie kregen, komen in aanmerking voor de studie
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie

• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben