Retifanlimab (INCMGA00012) a Telotristat Ethyl pro léčbu pokročilých neuroendokrinních nádorů a karcinoidního syndromu

Kritéria pro zařazení:

• Neuroendokrinní nádor 1., 2. nebo 3. stupně (nebo popisovaný jako nízký, střední, dobře diferencovaný nebo středně diferencovaný) neuroendokrinní nádor podle hodnotícího patologa nebo zdokumentované interpretace zprávy zkoušejícím
• Progresivní onemocnění během předchozích 12 měsíců
• Předchozí léčba libovolným počtem protinádorových terapií, ale analog somatostatinu (jako je oktreotid, lanreotid nebo pasireotid) musí být jednou z předchozích terapií
• Karcinoidní syndrom, jak dokumentoval vyšetřovatel
• Pacienti užívající analog somatostatinu ke kontrole příznaků musí být na stabilních dávkách po dobu 56 dnů před zařazením
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Věk >= 18 let
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího

• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1

  • Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo v daném místě jednoznačně dokumentováno od ozařování
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mm^3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (získáno do 28 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet lymfocytů >= 500/mm^3 (získáno během 28 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 bez transfuze (získáno do 28 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet bílých krvinek >= 2 500/mm^3 (získáno během 28 dnů před zahájením studijní léčby)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (získáno během 28 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium

• Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno do 28 dnů před zahájením studijní léčby), s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT = < 5 x ULN
  • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza = < 5 x ULN

• Sérový bilirubin = < 1,5 x ULN (získáno během 28 dnů před zahájením studijní léčby) s následující výjimkou:

  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru = < 3 x ULN
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN (získáno během 28 dnů před zahájením studijní léčby)
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl (získáno během 28 dnů před zahájením studijní léčby)
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (získáno do 28 dnů před zahájením studijní léčby)
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat bariérovou metodu antikoncepce s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby

  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha)
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• 3. stupeň, špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom
• Histologie velkých nebo malých buněk
• Léčba studované rakoviny během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Paliativní radiační terapie podávaná do 1 týdne od první dávky studované léčby nebo radiační terapie v hrudní oblasti, která je > 30 Gy během 6 měsíců od první dávky studované léčby. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují k tomuto účelu kortikosteroidy a nesmí mít radiační pneumonitidu
• Toxicita předchozí terapie, která se nezlepšila na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a anémie nevyžadujících transfuzní podporu)
• Známá přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku, kterou nelze kontrolovat standardními opatřeními (např. antihistaminika a kortikosteroidy)
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku INCMGA00012
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku telotristat

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi přesahující fyziologické udržovací dávky kortikosteroidů (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu)

  • Fyziologická substituční léčba kortikosteroidy v dávkách > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy a při absenci aktivního autoimunitního onemocnění je povolena
  • Účastnit se mohou účastníci s astmatem, které vyžaduje přerušované užívání bronchodilatancií, inhalačních steroidů nebo lokálních injekcí steroidů
  • Jsou povoleny krátké kurzy kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou
  • Účastníci užívající topické, oční, intraartikulární nebo intranazální steroidy (s minimální systémovou absorpcí) se mohou zúčastnit
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida
• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu s počtem CD4+ T-buněk < 350 buněk/mcL
• Známá infekce HIV a oportunní infekce během posledních 12 měsíců

• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

  • Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a negativním testem na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) při screeningu.

• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu

  • Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky
• Známá diagnóza aktivní tuberkulózy

• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 7 dnů před zahájením studijní léčby

  • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny v průběhu studie nebo až 5 měsíců po očekávané poslední dávce INCMGA00012
• Malignity jiné než studované onemocnění během 3 let před 1. cyklem, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0)
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-alfa látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během průběh studia s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali nízkou dávku imunosupresivní medikace
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.

• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlené otěhotnění během studie

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby