Retifanlimab (INCMGA00012) et Telotristat Ethyl pour le traitement des tumeurs neuroendocrines avancées et du syndrome carcinoïde

Critère d'intégration:

• Tumeur neuroendocrinienne de grade 1, 2 ou 3 (ou décrite comme de bas grade, de grade intermédiaire, bien différenciée ou modérément différenciée), selon le pathologiste examinateur ou l'interprétation documentée du rapport par l'investigateur
• Maladie évolutive au cours des 12 derniers mois
• Traitement antérieur avec un certain nombre de traitements anticancéreux, mais un analogue de la somatostatine (tel que l'octréotide, le lanréotide ou le pasiréotide) doit être l'un des traitements antérieurs
• Syndrome carcinoïde, tel que documenté par l'investigateur
• Les patients utilisant un analogue de la somatostatine pour le contrôle des symptômes doivent recevoir des doses stables pendant 56 jours avant l'inscription
• Formulaire de consentement éclairé signé
• Âge >= 18 ans
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur

• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v)1.1

  • Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la maladie évolutive a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mm^3 sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Numération lymphocytaire > 500/mm^3 (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire > 100 000/mm^3 sans transfusion (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Nombre de globules blancs > 2 500/mm^3 (obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Hémoglobine > = 9,0 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère

• Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) et phosphatase alcaline = < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude), avec les exceptions suivantes :

  • Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT = < 5 x LSN
  • Patients avec métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline = < 5 x LSN

• Bilirubine sérique = < 1,5 x LSN (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude) à l'exception suivante :

  • Patients avec maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Albumine sérique > = 2,5 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
• Pour les hommes : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive de barrière avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus)
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

Critère d'exclusion:

• Carcinome neuroendocrinien peu différencié de grade 3
• Histologie à grandes ou petites cellules
• Traitement pour le cancer étudié dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Radiothérapie palliative administrée dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude ou radiothérapie dans la région thoracique > 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes à cette fin et ne pas avoir eu de pneumonite radique
• Toxicité d'un traitement antérieur qui n'a pas récupéré à =< grade 1 ou valeur initiale (à l'exception de tout grade d'alopécie et d'anémie ne nécessitant pas de soutien transfusionnel)
• Hypersensibilité connue à un autre anticorps monoclonal qui ne peut pas être contrôlée par des mesures standard (par exemple, antihistaminiques et corticostéroïdes)
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation INCMGA00012
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de télotristat

• Maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique supérieure aux doses d'entretien physiologiques des corticoïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent)

  • La corticothérapie substitutive physiologique à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire et en l'absence de maladie auto-immune active est autorisée
  • Les participants souffrant d'asthme nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes peuvent participer
  • De brefs cours de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou une prémédication standard liée au traitement de l'étude sont autorisés
  • Les participants utilisant des stéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) peuvent participer
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie active non infectieuse
• Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage avec un nombre de lymphocytes T CD4+ < 350 cellules/mcL
• Infection à VIH connue et infection opportuniste au cours des 12 derniers mois

• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

  • Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) positif et un test d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB négatif lors de la sélection, sont éligibles pour l'étude

• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC positif lors du dépistage

  • Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif
• Diagnostic connu de tuberculose active

• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude

  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude, ou jusqu'à 5 mois après la dernière dose prévue de INCMGA00012
• Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 3 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de soins (p. ex., leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0)
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le cours de l'étude, avec les exceptions suivantes:

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs à faible dose sont éligibles pour l'étude
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.

• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude